Β分泌酶1

β-分泌酶1，也稱為β位澱粉樣前體蛋白裂解酶1、β位APP裂解酶1（BACE1）、膜相關天冬氨酸蛋白酶2、memapsin-2、天冬氨酰蛋白酶2和ASP2，是一種酶，在人類中由BACE1基因編碼。^[5]BACE1的表達主要在神經元中觀察到。

Β分泌酶
已知的結構 PDB 直系同源搜索: PDBe RCSB PDBID列表 1FKN、​1M4H、​1PY1、​1SGZ、​1TQF、​1UJJ、​1UJK、​1W50、​1W51、​1XN2、​1XN3、​1XS7、​1YM2、​1YM4、​2B8L、​2B8V、​2F3E、​2F3F、​2FDP、​2G94、​2HIZ、​2HM1、​2IQG、​2IRZ、​2IS0、​2NTR、​2OAH、​2OF0、​2OHK、​2OHL、​2OHM、​2OHN、​2OHP、​2OHQ、​2OHR、​2OHS、​2OHT、​2OHU、​2P4J、​2P83、​2P8H、​2PH6、​2PH8、​2Q11、​2Q15、​2QK5、​2QMD、​2QMF、​2QMG、​2QP8、​2QU2、​2QU3、​2QZK、​2QZL、​2VA5、​2VA6、​2VA7、​2VIE、​2VIJ、​2VIY、​2VIZ、​2VJ6、​2VJ7、​2VJ9、​2VKM、​2VNM、​2VNN、​2WEZ、​2WF0、​2WF1、​2WF2、​2WF3、​2WF4、​2WJO、​2XFI、​2XFJ、​2XFK、​2ZDZ、​2ZE1、​2ZHR、​2ZHS、​2ZHT、​2ZHU、​2ZHV、​2ZJH、​2ZJI、​2ZJJ、​2ZJK、​2ZJL、​2ZJM、​2ZJN、​3BRA、​3BUF、​3BUG、​3BUH、​3CIB、​3CIC、​3CID、​3CKP、​3CKR、​3DM6、​3DUY、​3DV1、​3DV5、​3EXO、​3FKT、​3H0B、​3HVG、​3HW1、​3I25、​3IGB、​3IN3、​3IN4、​3IND、​3INE、​3INF、​3INH、​3IVH、​3IVI、​3IXJ、​3IXK、​3KYR、​3L38、​3L3A、​3LHG、​3LNK、​3MSJ、​3MSK、​3MSL、​3N4L、​3NSH、​3OOZ、​3QI1、​3R1G、​3RSV、​3RTM、​3RVI、​3S2O、​3S7L、​3S7M、​3TPJ、​3TPL、​3TPP、​3TPR、​3UDH、​3UDJ、​3UDK、​3UDM、​3UDN、​3UDP、​3UDQ、​3UDR、​3UDY、​3UFL、​3UQP、​3UQR、​3UQU、​3UQW、​3UQX、​3VEU、​3VF3、​3VG1、​3VV6、​3VV7、​3ZMG、​3ZOV、​4ACU、​4ACX、​4AZY、​4B00、​4B05、​4B0Q、​4B1C、​4B1D、​4B1E、​4B70、​4B72、​4B77、​4B78、​4BEK、​4BFD、​4D83、​4D85、​4D88、​4D89、​4D8C、​4DH6、​4DI2、​4DJU、​4DJV、​4DJW、​4DJX、​4DJY、​4DPF、​4DPI、​4DUS、​4DV9、​4DVF、​4EWO、​4EXG、​4FCO、​4FGX、​4FM7、​4FM8、​4FRI、​4FRJ、​4FRK、​4FRS、​4FS4、​4FSE、​4FSL、​4GMI、​4H1E、​4H3F、​4H3G、​4H3I、​4H3J、​4HA5、​4HZT、​4I0E、​4I0F、​4I0G、​4I0H、​4I0J、​4I0Z、​4I10、​4I11、​4I12、​4I1C、​4J0T、​4J0V、​4J0Y、​4J0Z、​4J17、​4J1C、​4J1E、​4J1F、​4J1H、​4J1I、​4J1K、​4JOO、​4JP9、​4JPC、​4JPE、​4K8S、​4K9H、​4KE0、​4KE1、​3K5C、​3K5D、​3K5F、​3K5G、​3KMX、​3KMY、​3KN0、​3L58、​3L59、​3L5B、​3L5C、​3L5D、​3L5E、​3L5F、​3LPI、​3LPJ、​3LPK、​3OHF、​3OHH、​3PI5、​3QBH、​3R2F、​3RSX、​3RTH、​3RTN、​3RU1、​3SKF、​3SKG、​3U6A、​4GID、​4LXA、​4LXK、​4LXM、​3WB4、​3WB5、​4I0D、​4I0I、​4IVS、​4IVT、​4J0P、​4L7G、​4L7H、​4L7J、​4LC7、​4N00、​4PZW、​4PZX、​4R5N、​4R8Y、​4R91、​4R92、​4R93、​4R95、​4RCD、​4RCE、​4RCF、​4RRN、​4RRO、​4RRS、​4WY1、​4WY6、​4X2L、​4X7I、​4XKX、​4XXS、​4YBI、​4TRW、​4TRZ、​4ZSM、​4ZSP、​4ZSQ、​4ZSR、​4TRY、​4ZPF、​4ZPG、​5CLM、​5F01、​5EZZ、​5DQC、​5F00、​5EZX、​5HE7、​5HD0、​5HDX、​5HDV、​5HE5、​5HE4、​5HDU、​5HDZ、​5I3X、​5I3W、​5I3V、​5IE1、​5I3Y、​5ENK
識別號
別名	BACE1；, ASP2, BACE, HSPC104, beta-secretase 1
外部ID	OMIM：604252 MGI：1346542 HomoloGene：8014 GeneCards：BACE1
EC number	3.4.23.46
基因位置（人類） 染色體 11號染色體[1] 基因座 11q23.3 起始 117,285,232 bp[1] 終止 117,316,259 bp[1]
基因位置（小鼠） 染色體 小鼠9號染色體[2] 基因座 9|9 A5.2 起始 45,749,878 bp[2] 終止 45,775,697 bp[2]
RNA表達模式
查閱更多表達數據
基因本體 分子功能 • endopeptidase activity • amyloid-beta binding • beta-aspartyl-peptidase activity • 血漿蛋白結合 • 酶結合 • 水解酶活性 • 肽酶活性 • aspartic-type endopeptidase activity 細胞組分 • 多囊泡體 • 晚期內吞體 • endoplasmic reticulum lumen • 膜 • 細胞膜 • cell surface • 軸突 • 內質網 • Golgi-associated vesicle lumen • endosome membrane • cytoplasmic vesicle membrane • cytoplasmic vesicle • integral component of plasma membrane • 脂筏模型 • 高爾基體 • integral component of membrane • 核內體 • 反式高爾基網狀結構 • 溶酶體 • 早期內吞體 • 突觸小泡 • 樹突 • neuronal cell body • recycling endosome • hippocampal mossy fiber to CA3 synapse • presynapse 生物學過程 • protein catabolic process • 蛋白酶解 • amyloid-beta metabolic process • membrane protein ectodomain proteolysis • modulation of chemical synaptic transmission • response to radiation • response to lead ion • positive regulation of neuron apoptotic process • detection of mechanical stimulus involved in sensory perception of pain • 前脈衝抑制 • cellular response to copper ion • cellular response to manganese ion • cellular response to amyloid-beta • regulation of synaptic vesicle exocytosis Sources:Amigo / QuickGO
直系同源
物種	人類	小鼠
Entrez	23621	23821
Ensembl	ENSG00000186318	ENSMUSG00000032086
UniProt	P56817	P56818
mRNA​序列	NM_138973 ​NM_001207048 ​NM_001207049 ​NM_012104 ​NM_138971 ​NM_138972	NM_001145947 ​NM_011792
蛋白序列	NP_001193977 ​NP_001193978 ​NP_036236 ​NP_620427 ​NP_620428 ​NP_620429 NP_036236.1	NP_001139419 ​NP_035922
基因位置​（UCSC）	Chr 11: 117.29 – 117.32 Mb	Chr 9: 45.75 – 45.78 Mb
PubMed​查找	[3]	[4]
維基數據
檢視/編輯人類 檢視/編輯小鼠

BACE1是一種天冬氨酸蛋白酶，對周圍神經細胞中髓鞘的形成很重要：在小鼠中，當發生髓鞘形成時，BACE1的表達在產後階段很高。^[6]跨膜蛋白在其細胞外蛋白質結構域中含有兩個活性位點天冬氨酸殘基，可作為二聚體發揮作用，其細胞質尾部是正確成熟和有效細胞內運輸所必需的，但不影響活性。它作為酶原產生，在BACE1在高爾基體中離開內質網後發生內質蛋白的去除。此外，蛋白質前體接受額外的糖以增加分子量，^[7]尾巴變成了棕櫚酰化的。

BACE1表達受炎症狀態的影響：在阿爾茨海默症期間，細胞因子降低了 PPAR1（BACE1 mRNA的抑制劑）。

在阿爾茨海默症中的作用

澱粉樣前體蛋白的加工

BACE1是神經元中產生β澱粉樣蛋白肽的主要β分泌酶。^[8]

在阿爾茨海默症患者大腦中聚集的40或42個氨基酸長的β澱粉樣蛋白肽的生成需要澱粉樣前體蛋白（APP）的兩次連續切割。BACE1對APP的細胞外切割產生可溶性細胞外片段和稱為C99的細胞膜結合片段。γ-分泌酶在其跨膜結構域內切割C99，釋放APP的細胞內結構域並產生β澱粉樣蛋白。由於γ-分泌酶將APP切割得比BACE1更靠近細胞膜，因此它會去除β澱粉樣蛋白肽的片段。α-分泌酶而不是BACE1對APP的初始切割阻止了β澱粉樣蛋白的最終生成，形成P3肽，這表明BACE1和α-分泌酶競爭APP加工。

與APP和在γ-分泌酶中重要的早老素不同，在編碼BACE1的基因中，沒有已知的突變會導致早發性家族性阿爾茨海默病，這是一種罕見的疾病。然而，這種酶的水平已被證明在更常見的遲發性散發性阿爾茨海默病中升高。BACE2是BACE1的密切同源物，沒有報道體內APP裂解。

BACE裂解APP和其他跨膜蛋白的生理目的尚不清楚：一些研究觀察到BACE1參與髓鞘形成（它與III型神經調節蛋白1共表達）。以類似於APP處理的方式，VGSC亞基β是BACE1的底物。^[9]

然而，APP中的單個殘基突變會降低BACE1將其切割以產生β澱粉樣蛋白的能力，並降低阿爾茨海默病和其他認知能力下降的風險。^[10][11]

BACE抑制劑

理論上阻斷這種酶的藥物（BACE抑制劑）可以防止β澱粉樣蛋白的積聚，並且（根據澱粉樣蛋白假說）可能有助於減緩或阻止阿爾茨海默病。^[12]

阿爾茨海默病

幾家公司正處於這種潛在治療方法的開發和測試的早期階段。^[13][14]2008 年3月，報告了CoMentis Inc的候選藥物CTS-21166的I期結果。^[15]

2012年4月，默克公司報告了其候選藥物維魯貝司他的第一階段結果。^[16]默克公司於2012年12月開始了維魯貝司他的II/III期試驗，預計將於2019年7月完成。^[17]2017 年 2 月，根據獨立專家小組的報告，默克公司停止了維魯貝司他治療輕度至中度阿爾茨海默病的後期試驗，因為該試驗「幾乎沒有機會」發揮作用。這是在禮來公司宣布自己的索拉珠單抗遭遇挫折三個月後發生的。默克公司對早期阿爾茨海默病患者的維魯貝司他試驗結果仍有望在2019年2月公布。

2014年9月，阿斯利康和禮來公司宣布了一項共同開發拉那貝司他的協議。^[18]拉那貝司他的關鍵II/III期臨床試驗於2014年底開始，^[19]但由於結果不佳，在計劃結束前於2018年停止。^[20]

另一種進入II期試驗的BACE1抑制劑是禮來公司的抑制劑LY2886721。I期試驗的數據首次在2012年阿爾茨海默病協會國際會議上公布。在2周內每日給藥，BACE1活性降低50到75%，CSF Aβ42 降低72%（Willis等人，2012；Bowman Rogers和Strobel , 2013）。最近，禮來公司報告說，由於45名患者中有4名發現肝臟異常，LY2886721的II期試驗被終止（Rogers，2013 年）。然而，這種毒性不一定與抑制劑的工作機制有關，但可以代表脫靶效應，因為BACE1敲除小鼠的肝臟是正常的。

潛在副作用

小鼠試驗表明，BACE蛋白酶，特別是BACE1，對於肌梭的正常功能是必需的。^[21]這些結果提出了目前正在研究用於治療阿爾茨海默病的BACE抑制藥物可能具有與運動協調受損相關的顯着副作用的可能性，^[22]儘管BACE1敲除小鼠是健康的。^[23]

與血漿蛋白酶的關係

BACE1與致病性天冬氨酸蛋白酶血漿蛋白酶關係較遠，後者是未來抗瘧疾藥物的潛在靶點。^[24]

參考文獻

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000186318 - Ensembl, May 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032086 - Ensembl, May 2017
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