氮芥類物質（英語：Nitrogen mustards）是一類結構與芥子氣相似的細胞毒化療藥物，屬於非選擇性烷化劑的一種。
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雖然主要應用於臨床，早期的氮芥類物質也能像芥子氣一樣用作化學武器。在第二次世界大戰許多國家都有着氮芥的庫存，但後來並未投入使用。他們與芥子氣同屬於毒性強烈且持久的糜爛性毒劑。因此，這些物質的生產和使用受到了嚴格的限制。氮芥類現已屬於被淘汰的毒劑。
氮芥類中毒性最強的是代號為「HN3」的三氯三乙胺。其鹽酸鹽為白色無嗅晶體，穩定性高於HN3本身，因此軍方貯存或實驗室製備的多為鹽酸鹽，使用時用NaOH處理並蒸餾即可得到純淨的HN3；此外因其極難水解，亦可用於食物與水源的染毒。
藥物發現歷史
早在二次世界大戰時期的1942年12月，耶魯大學已經開始了使用氮芥類物質治療淋巴瘤的人體臨床試驗。[1] 但對氮芥化療研究真正起到決定性影響的卻是一場意外：1943年納粹德國空襲巴里的時候，美國一艘被摧毀的船上秘密運載的芥子氣泄露了出來，導致許多人中毒死亡；在屍檢的時候醫生發現他們均表現出不同程度的淋巴和骨髓抑制，白細胞都顯著減少。[2] 二戰結束之後，科學家發現耶魯大學的研究和意大利巴里的事故所涉及的是類似的化學物質，並為此開始了一系列的研究。
在1946年，美國藥理學家路易斯·戈德曼（Louis S. Goodman）和阿爾弗雷德·吉爾曼（Alfred Gilman）使用使用芥子氣成功緩解了他們在小鼠身上引入的淋巴瘤。之後他們又在一位患有非霍奇金氏淋巴瘤的病人身上注射了代號為「HN2」的軍用毒劑——他們觀察到腫瘤有着顯著的縮小。這成功證明了藥物可以治療癌症；這種物質，作為人類歷史上發現的第一種化療藥物，被命名為氮芥（mustine）。[3]
例子
最早的氮芥類藥物鹽酸氮芥已不再是常用化療藥物。其他的氮芥類化療藥物包括早期的環磷酰胺（十分常用）、苯丁酸氮芥（十分常用）、美法侖（常用）、苯達莫司汀（少用），以及較新的異環磷酰胺（常用）和雌莫司汀（少用）。[4]
能用作化學武器的三種氮芥類化合物被禁止化學武器公約列為了第1類物質，被嚴格地管制着。它們的代號是：
- HN1：雙(2-氯乙基)乙胺
- HN2：雙(2-氯乙基)甲胺（氮芥）
- HN3：三(2-氯乙基)胺
作用機理
氮介類藥物作用機理如下[5]：
- 第一種路徑：DNA中的親核性官能基與氮介類藥物反應，生成複合物，如下圖
氮芥類藥物第一條作用路徑 - 第二種路徑：氮芥類物質（NMs）能夠通過分子內縮合（脫去Cl）形成吖丙啶離子。吖丙啶集團隨即作為親電試劑被鳥嘌呤的親核中心7號位氮原子進攻，發生雙分子親核取代反應，導致鳥嘌呤的烷基化。
- 2-1 路徑：然後，另一端發生同樣的反應，在DNA雙鏈間形成交聯。[6][7] 一般來說，它們形成的是在DNA鏈上GNC段5'端的1,3交聯。[8][9][10]
氮芥類化合物發生SN2反應的機理 - 2-2路徑：另一端發生同樣的反應，但是是與蛋白質中的親核性官能基反應
- 2-3路徑：與單一鳥嘌呤形成的複合物，互變成另一構形，此構形，會與胸腺嘧啶做鹼基互對，導致 DNA 序列錯誤
氮芥類藥物第2-1,2-2,2-3條作用路徑 - 2-4路徑：與單一鳥嘌呤形成的複合物，與水反應，使得嘌呤水解，導致 DNA 鏈斷裂，如下圖
氮芥類藥物第2-4條作用路徑 - 2-5路徑：與單一鳥嘌呤形成的複合物，分子內反應使嘌呤脫去，接著再分子內反應，使五碳糖開環，然後脫磷酸，導致 DNA 鏈斷裂，如下圖
氮芥類藥物第2-5條作用路徑
- 2-1 路徑：然後，另一端發生同樣的反應，在DNA雙鏈間形成交聯。[6][7] 一般來說，它們形成的是在DNA鏈上GNC段5'端的1,3交聯。[8][9][10]
這種對DNA的損傷能夠阻礙DNA複製和轉錄或引起基因突變，因此具有強烈的細胞毒性與致癌性。這種強烈的細胞毒性使得氮芥類物質成為了一類十分有效的化療藥物，然而同時也使得它們有着毒性過大、副作用過多的缺點。
參考資料
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