生涯
平安时代末期与平氏作战非常活跃的熊谷直实的直系子孙。安艺国的国人领主，负责安艺的守护任务而成为安艺武田氏家臣。
父亲元直仕于武田元繁，永正14年（1517年），与毛利元就率领的吉川・毛利联合军作战，于有田中井手之战阵亡，此时与毛利氏为敌对关系。大永4年（1524年），周防、长门的大名大内义兴侵攻安艺，包围安艺武田氏的居城佐东银山城。大内军的一部甚至入侵到三入庄，幸赖八木城主香川吉景的支援，顺利击退大内军。同年7月，在毛利元就指挥下，与香川光景、三须房清奇袭大内包围军，成功击败大内军。信直在见识到毛利元就的指挥调度能力后，对元就逐渐改观，进而与毛利氏和解。
大永7年（1527年）遭到同为安艺武田家臣的船山城主山中成祐暗杀，所幸无恙。3年后，与弟弟直续、家臣岸添直清、末田直道共谋诛杀山中成祐兄弟。
天文2年（1533年），由于领地的问题，以及对妹妹（武田光和之妻）领受的待遇不满，且大内氏・毛利氏・熊谷氏的密约不慎外泄，信直的居城三入高松城遭到武田家攻击。入侵的兵力约1000馀且兵分二路，进攻三入高松城的包括总大将武田光和、品川信定200兵，另一路总大将为武田一门的伴繁清、香川光景、己斐直之、熊谷一族的山田重任、温科家行、饭田义武、板垣繁任等。熊谷方以信直为总大将，率领弟弟直续、末田直忠・直久兄弟、岸添清直、水落直政等人抵抗。
侵攻三入庄一路，由伴繁清率领的武田军进入三入横川表，与熊谷信直配下的300兵激战（横川表之战），总大将伴繁清负伤。另一路进攻三入高松城，也因死伤过半而撤退。
天文9年（1540年），出云的大名尼子诠久（即尼子晴久）入侵安艺，进攻毛利元就的居城吉田郡山城。尼子方牛尾幸清率兵2000进入佐东银山城，并监视周边地区。毛利方进行笼城，而毛利元就神出鬼没的战法，将尼子军玩弄于掌上，之后大内氏的陶隆房率军10000兵来援，翌年天文10年（1541年），尼子诠久撤退。信直成功守住三入高松城，佐东银山城内的牛尾幸清也同时撤退，八木城主香川光景率兵追击未果（吉田郡山城之战）。
同年5月，奉元就之命，与宍户隆家、香川光景攻击旧主安艺武田氏。在包围佐东银山城后成功攻陷，安艺武田氏当主武田信实逃亡至出云。镰仓时代以来的安艺武田氏灭亡。
天文11年（1542年），大内义隆为讨伐尼子氏而出阵。途中，进入三入庄观音寺宿泊，之后向出云侵攻。但于赤穴城之战熊谷势陷入苦战，信直的弟弟直续阵亡，之后包围月山富田城，成功寝返吉川兴经，但由于月山富田城攻略失败，与香川光景等人撤退，途中遭到出云鸢之巢川的一揆众袭击，于死战后成功脱逃（月山富田城之战）。
天文16年（1547年）女儿芳桂（新庄局）嫁给毛利元就次男吉川元春，借此强化与毛利氏的关系，因而成为一门众。
天文17年（1548年）8月，信直跟随元就前往山口拜访大内义隆，并在山口停留至翌年3月。天文19年（1550年）9月，受元就之命，与天野隆重一同袭杀吉川兴经，兴经的首级由信直的家臣末田直共讨取。
天文20年（1551年），爆发大宁寺之变，大内义隆由于家臣陶隆房谋反而横死。毛利氏虽从属陶氏率领的大内氏，但自此徐图独立，并致力于安艺国内的统一。翌年天文21年（1552年）5月，于备后与尼子氏对峙。7月进攻祝贞近，9月讨伐在安艺槌山城笼城的义隆残党，成功讨取平贺隆保。翌年22年（1553年），在鹤首城主三村家亲支援下，跟随吉川元春讨伐备中猿挂城主庄为资，并顺利降伏。
天文23年（1554年），于折敷畑之战担任吉川军的主力而奋战。成功翦除陶军，迫宫川房长自刃。同年6月，击破陶军残党，镇压廿日市周边地区。同年9月，毛利军进攻信直女婿野间隆实守备的矢野城。野间隆实之妻为信直的长女，隆实透过信直向毛利降伏，但在移送三入庄期间遭到暗杀。基本上，降伏的敌军都会受到元就的赦免，但由于与陶氏决战期间，偶有屠杀降将之举。
天文24年（弘治元年、1555年），陶晴贤率领大内军20000自严岛上陆，进攻毛利军的据点（己斐直之守备的宫尾城）。信直率4个儿子高直、直清、广真、三须隆经为援军进入宫尾城，10月1日毛利元就率本队奇袭，信直配合从城内出击，成功击败陶军并讨取陶晴贤（严岛之战）。
同年的防长经略也有参战，进入岩国地区进攻杉隆泰的鞍挂山城。翌年弘治2年（1556年）至3年（1557年）期间，压制山口地区。追击逃亡中的大内义长，并包围长门胜山城，内藤隆世自刃。降伏的义长最终也自刃身亡。
永禄元年（1558年），进攻石见出羽地区，击破小笠原长雄、福屋隆兼。12月中村康之与石见最大的国人益田藤兼纷纷降伏。因为这些战功，于永禄3年（1560年），蒙13代将军足利义辉封任伊豆守。翌年暗杀降伏毛利氏的本城常光，信直也略微负伤。
永禄5年（1562年）10月，成为元就出云远征军的一员，攻击出云白鹿城。城主松田诚保负隅顽抗后仍然陷落。同年冬，于出云洗骸构筑阵地，作为月山富田城攻略的据点，但在几度攻城后，元就了解到强攻过于勉强，改为长期围困作战，等到月山富田城内的兵粮告罄后，逐渐有士兵逃亡。永禄9年（1566年）11月，尼子义久、尼子伦久、尼子秀久兄弟降伏，大名尼子氏灭亡。
永禄11年（1568年），跟随吉川元春进攻北九州。包围并攻击博多的要冲筑前立花山城，并与来自大友的援军激战。立花山城落入毛利氏手中，但大内辉弘于周防作乱，毛利方于是放弃立花山城，转而讨伐大内辉弘（大内辉弘之乱）。
信直跟随元春并担任吉川军的主力，转战于中国地方各地。最终获得国人众最高的16000石俸禄。但天正7年（1579年）嫡男高直病死，信直辅佐嫡孙元直，后于文禄2年（1593年）病死。
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