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他毕业于公立山西法政学校。1911年(宣统三年)他加入中国同盟会。1912年(民国元年)中华民国成立后,他在山西省审判厅任职。
1914年(民国三年),他任冯玉祥所率陆军第16混成旅秘书长兼军法处处长,此后薛笃弼在冯手下活动。冯任陕西督军时,薛在陕西省内任县长。1922年(民国十一年)4月,他署理陕西省财政厅厅长。翌月,冯转任河南督军,薛改署理河南省财政厅厅长。
1923年(民国十二年)1月,薛笃弼被北洋政府中央召还,署理司法部次长。3月,任蒙疆善后委员会委员。5月暂定代理国务院秘书长,7月兼暂定代理京师税务监督。翌年9月,他任内务部次长。冯玉祥甲子兵变(又作北京政变、首都革命)爆发后,薛接替王芝祥任京兆尹。1925年任甘肃省省长。1926年(民国十五年)9月,五原誓师后国民军改组国民联军,薛任国民联军总司令部财政委员会委员长。
1927年(民国十六年)6月,他任河南省政府委员兼财政厅厅长,同年8月任国民政府内政部首届部长。翌年1月,兼任河南省民政厅厅长(国民政府内政部长兼任)。10月,任首任国民政府卫生部部长。1929年(民国十八年)3月,任中国国民党第三届中央候补执行委员。1930年(民国十九年),北平召开了反蒋介石派的中央党部扩大会议,薛笃弼参加并任宣传部委员。
反蒋介石战争终结后,薛笃弼复归中国国民党主流派。以后他当选中国国民党中央候补执行委员,并在第五届中的1936年(民国二十五年)7月升任中央执行委员。1941年(民国二十九年)7月,任行政院全国水利委员会主任委员(1946年6月,改水利委员会委员长)。
1947年4月23日,国民政府准免水利委员会委员长薛笃弼本职;特任薛笃弼为行政院政务委员,兼水利部部长。[1]:83406月6日,水利部召开全国水利会议,部长薛笃弼主持,到各省水利工作者130馀人,分“水利行政”、“整理水道”、“勘测实验”、“江河修防”等组,审查提案;6月9日,通过《五年水利建设计划纲要》[1]:8368。1948年,当选行宪国民大会代表。
中华人民共和国成立后,薛笃弼留在中国大陆。他曾任中国人民政治协商会议全国委员会委员、上海法学会理事、上海律师协会副主任、中国国民党革命委员会中央委员。
1973年7月9日,于上海市去世。享年82岁。
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