蒽环类药物

蒽环类药物（英语：Anthracyclines）或蒽环类抗生素（英语：Anthracycline antibiotics）是一类来源于波赛链霉菌青灰变种（Streptomyces peucetius var. caesius）的化疗药物。^[1] 它们能够治疗的癌症种类比任何其他类型的化疗药物都要多，并且使用它们的化疗是目前最有效的抗癌疗法之一；^[2][3][4] 可用于治疗的癌症包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌等。

柔红霉素（所有蒽环类药物的原型）

阿霉素

表阿霉素

伊达比星

这类药物的主要副作用是心脏毒性，这极大程度地限制了它们的进一步使用。其他副作用包括骨髓抑制、呕吐、脱发等。

第一个被发现的蒽环类抗生素是柔红霉素，由放线菌门的波赛链霉菌（Streptomyces peucetius）自然产生。不久之后科学家研制出了阿霉素，随后又有很多衍生物被合成出来（尽管只有很小一部分在临床上被投入使用）。^[2]

例子

常用的蒽环类药物包括：

• 柔红霉素（道诺霉素）
• 阿霉素（多柔比星）
• 阿柔比星
• 表阿霉素（表柔比星）
• 伊达比星
• 戊柔比星（仅用于治疗膀胱癌）
• 米托蒽醌（属衍生物蒽醌类）

作为抗生素的一种，蒽环类药物也具有抗菌活性，但由于毒性过大，它们从未被用于治疗感染。

作用机理

蒽环类药物主要有三种作用机理：

1. 通过嵌入DNA双链的碱基之间，形成稳定复合物，抑制DNA复制与RNA合成，从而阻碍快速生长的癌细胞的分裂。^[5]

   

   蒽环类药物与碱基间的反应^[6]

2. 抑制拓扑异构酶II，影响DNA超螺旋转化成为松弛状态，从而阻碍DNA复制与转录。有研究显示拓扑异构酶II抑制剂（除蒽环类药物还包括依托泊苷等）能够阻止拓扑异构酶II的翻转，而这点对于它从它的核酸底物上脱离是必需的。这就意味着，拓扑异构酶II抑制剂使拓扑异构酶II的复合物在DNA链断裂之后才能更稳定，导致后者催化了DNA的破坏；同时，拓扑异构酶II抑制剂还能阻碍连接酶对DNA的修复。^[7][8]

   

   蒽环类药物 与TopIIα的键结情形^[9]

3. 螯合铁离子之后促进破坏DNA和细胞膜的自由基的生成。^[5]

心脏毒性

蒽环类药物以其严重的心脏毒性而著称。这种心脏毒性可能由许多因素引起，包括对心肌细胞肌质网上兰尼碱受体的影响、心脏中自由基的产生及药物代谢产物的蓄积。

Anthracyclines之心脏毒性副作用药物化学机转^[9][6]

它们的心脏毒性通常表现为心电图变化（尤其是QRS复合波的频率变化）和心律不齐；心肌病及其引发的心力衰竭（有时数年后才表现出来）也时有发生。毒性主要与患者终生累积剂量有关。因此，在治疗的过程中，医生会根据药物种类及患者情况计算所适用的终生剂量，当剂量达到上限的时候，一般来说会停止继续使用蒽环类药物（或者重新估算上限）。^[10]

有研究显示蒽环类药物引起心力衰竭的几率不仅与剂量有关，还随着接受治疗之后的时间的推移而增加——由2年之后的2%到15年之后的5%。^[11]

除了保持在累积剂量上限以下之外，肿瘤科医生还会使用许多其他方法降低心脏毒性。一般来说，在化疗结束的3、6、9个月之后医生会建议检查一次心脏。此外，保护心脏的措施还包括了使用右雷佐生辅助化疗，使用脂质体药物，和改用持续静脉滴注：^[10]

• 右雷佐生是一种心脏保护剂，能够通过竞争性螯合铁离子来减少蒽环类药物产生的自由基数目。研究显示它能够将心脏毒性发生几率减少约三分之二，同时并不影响化疗的效果或者是总体生存率。^[12]
• 相对于普通蒽环类药物来说，较少的脂质体药物会被运输到心脏，因此毒性较小。^[13]
• 持续静脉滴注能够减小药物在心脏（尤其是左心室）中的峰浓度。^[10]

抗药性

此类药物抗药性有以下^[9]：

1. 活化P-gp和MDR转运酶将药物排出细胞外
2. 改变癌细胞对于触发细胞凋亡的反应
3. 改变TopIIα的基因表现程度和活性
4. 生化防御anthracycline诱导氧化压力
5. 将药物转运到细胞外

• 可以服用Epigallocatechin 3-gallate（EGCG，在绿茶中找到）来抑制细胞将Doxorubicin排出细胞外
  

另见

• 蒽醌

参考资料

1. Fujiwara, A.; Hoshino, T.; Westley, J. W. Anthracycline Antibiotics. Critical Reviews in Biotechnology. 1985, 3 (2): 133. doi:10.3109/07388558509150782.
2. Weiss RB. The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin?. Semin. Oncol. December 1992, 19 (6): 670–86. PMID 1462166.
3. Minotti G, Menna P, Salvatorelli E, Cairo G, Gianni L. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol. Rev. June 2004, 56 (2): 185–229. PMID 15169927. doi:10.1124/pr.56.2.6.
4. Peng X, Chen B, Lim CC, Sawyer DB. The cardiotoxicology of anthracycline chemotherapeutics: translating molecular mechanism into preventative medicine. Mol. Interv. June 2005, 5 (3): 163–71. PMID 15994456. doi:10.1124/mi.5.3.6.
5. Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" （页面存档备份，存于互联网档案馆） in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach （页面存档备份，存于互联网档案馆）. 11 ed. 2008.
6. Carmen Avendano, J. Carlos Menendez. Anticancer drugs acting via radical species. Medicinal Chemistry of Anticancer Drug. USA: Elsevier Science. 2015: 134–195. ISBN 978-0444626493 （英语）. 使用|accessdate=需要含有|url= (帮助)
7. Osheroff Neil, Eukaryotic Topoisomerase II: characterisation of enzyme turnover, 1986, The Journal of Biological CHemistry, vol. 261, no. 21, pp. 9944-9950
8. Peter Buhl Jensen et al., Different modes of anthracycline interaction with topoisomerase II: Separate structures critical for DNA-cleavage, and for overcoming topoisomerase II-related drug resistance, 1993, Biochemical Pharmacology, vol. 45, no. 10, pp. 2025-2035
9. Thomas L. Lemke, David A. Williams. Cancer and Chemotherapy. Foye's Principles of Medicinal Chemistry. USA: LWW. 2012: 1199–1226. ISBN 978-1609133450 （英语）. 使用|accessdate=需要含有|url= (帮助)
10. Minotti, G.; Menna, P.; Salvatorelli, E.; Cairo, G.; Gianni, L. Anthracyclines: Molecular Advances and Pharmacologic Developments in Antitumor Activity and Cardiotoxicity. Pharmacological Reviews. 2004, 56 (2): 185–229. PMID 15169927. doi:10.1124/pr.56.2.6.
11. Kremer L, van Dalen E, Offringa M, Ottenkamp J, Voûte P. Anthracycline-induced clinical heart failure in a cohort of 607 children: long-term follow-up study. J Clin Oncol. 2001, 19 (1): 191–6. PMID 11134212.
12. van Dalen EC, Caron HN, Dickinson HO, Kremer LC. Van Dalen, Elvira C , 编. Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. 考科蓝实证医学资料库. 2008, (2): CD003917. PMID 18425895. doi:10.1002/14651858.CD003917.pub3.
13. Forssen, E. A.; Tökes, Z. A. In vitro and in vivo studies with adriamycin liposomes. Biochemical and biophysical research communications. 1979, 91 (4): 1295–1301. PMID 526304. doi:10.1016/0006-291X(79)91207-5.