SOX2
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SRY盒-2（SRY：性别决定区，Sex Determining Region Y），又称“Sox2”（人的Sox2应写为SOX2），是一种对未分化的胚胎干细胞（ESC）、神经干细胞等再生能力以及多能性维持至关重要转录因子[6]。对Sox2的研究对干细胞生物学、再生医学的发展有重要意义[7]。
Sox2隶属于SOX转录因子家族。Sox转录因子家族在哺乳动物的发育过程中扮演重要角色。该家族的蛋白质都有一个保守的DNA结合结构域，长约80个氨基酸残基，称为高迁移率组（High-mobility group，HMG）盒结构域[6]。
功能
白血病抑制因子（LIF）能通过激活Sox2调控的下游，诸如JAK-STAT信号通路，继而激活Klf4（Kruppel样因子家族下的一种蛋白质）的表达，以维持胚胎干细胞的干性。Oct4、Sox2以及Nanog能增强所有LIF调控的通路相关的蛋白质的表达[8]。
Npm1是一种与细胞增殖相关的转录调节蛋白，在胚胎干细胞中能与Sox2、Oct4、Nanog形成蛋白复合物[9]。Sox2、Oct4、Nanog三个转录因子共同组成了一个与多能性维持相关的转录调控网络。Sox2能与Oct4一同与DNA非回文序列结合，以激活与多能性维持的关键因子转录[10]。令人惊讶的是，对Oct4-Sox2增强子的调控即使没有Sox2也可以发生，可能是因为其他Sox家族的蛋白质的表达。不过，已有研究人员确认Sox2在胚胎干细胞干性维持中的主要作用是控制Oct4的表达。另外，Oct4、Sox2一旦表达，就会自我维持持续表达的状态[11]。
向体细胞中转入Sox2加上Oct4、c-Myc、Klf4四个因子的基因就可以诱导iPSC的产生[12]。
一些Sox2、Oct4的结合位点的高甲基化以及miR134对Sox2的转录后抑制调控男性生殖细胞多能性丢失[13][14]。
Sox2不同的表达水平决定了胚胎干细胞的分化命运。Sox2能抑制胚胎干细胞分化为中胚层、内胚层的细胞，并能促进其分化为外胚层的神经细胞[15]。在细胞分化为外胚层系细胞的过程中，Npm1/Sox2复合物能持续表达，说明Sox2在外胚层分化过程中发挥的重要作用[9]。
通过对基因敲除鼠的研究，已证明Sox2表达的缺失会使神经畸形，对胚胎是致死的。进一步说明Sox2对胚胎发育的重要性[16]。
神经发生过程中，Sox2在神经管细胞以及中枢神经系统祖细胞增殖过程中会表达。然而，在祖细胞退出细胞周期，进入G0期的过程中，Sox2的表达会下调[17]。细胞表达Sox2能促进细胞增殖，也能促进细胞分化为神经细胞，而细胞增殖和分化的能力正是干细胞的两个最显著的特征。表达Sox2的（Sox2+）神经干细胞能进行细胞分裂，产生与其相同的Sox2+神经干细胞，同时还能产生神经细胞前体细胞[18]。
使用成体神经干细胞（其Sox2以及c-Myc的表达水平高于胚胎干细胞），只需要转入两种因子（其中一个必须是Oct4）就足以产生诱导多能性干细胞，减少了转入多个因子时可能产生的风险以及副作用[19]。
人SOX2基因突变与双眼眼球炎，一种严重的结构性眼畸形有关[20]。
在肺发育过程中，Sox2控制支气管分支的形态发生以及空气通道上皮的分化[21]。在通常情况下，Sox2对气管上皮的基底细胞的自我更新以及比例维持至关重要。然而，Sox2的过表达会造成上皮增生，并最终在发育中以及成体小鼠体内诱发肺部癌变[22]。
鳞状细胞癌中，常常可以检出3q26.3区基因的扩增。Sox2基因即位于该区域，说明Sox2是一种原癌基因。Sox2能诱发鳞状细胞癌，激活许多与肿瘤发生相关的基因表达。Sox2的过表达与Lkb1的不表达能促进小鼠肺部鳞状上皮细胞的癌变[23]。Sox2的过表达也可以激活细胞的迁移以及锚定非依赖性生长[24]。
甲状腺激素的调控
Sox2启动子的上游（即增强子区域）有三个甲状腺激素应答元件（TRE），甲状腺激素（T3）能通过这些区域下调Sox2的表达。在神经干细胞的增殖迁移过程中，TRα1（一种甲状腺激素的受体）的表达会上调。此现象提示甲状腺激素能通过甲状腺激素信号通路对Sox2进行转录抑制，促进神经干细胞从脑室下区迁出并分化。人胚胎发育过程中甲状腺激素的缺失，尤其是胚胎发育的头三个月中的缺失，会造成中枢神经系统发育的异常。因此，可以得出结论，在胚胎发育中，甲状腺激素水平低会造成神经性缺陷，诸如以发育不良为特征的呆小症[28]。
相互作用
Sox2能与Pax6、NPM1、Oct4之间发生相互作用[29][8][10]。已证明Sox2能与Oct3/4协同调控Rex1的表达[30]。
参考
拓展阅读
外部链接
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