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隋朝隋文帝仁寿年间,杜正伦与其兄杜正玄、杜正藏通过了科举。隋代举秀才止十余人,杜正伦一家已有三秀才,时甚称道。杜正伦精于文学,特别精通解释经典。在隋朝为羽骑尉。唐高祖建立唐朝取代隋朝,杜正伦为齐州(今山东济南市)总管府录事参军。唐高祖的儿子秦王李世民闻其名,令他入直秦府文学馆。
626年,李世民即位为唐太宗。尚书右丞魏徵推荐杜正伦才能古今无比,唐太宗在627年以杜正伦为兵部员外郎。628年,杜正伦为给事中兼知起居注。一次,唐太宗表示:“朕每日坐朝,欲出一言,即思此言于百姓有利益否,所以不能多言。”杜正伦回答:“君举必书,言存左右史。臣职当修起居注,不敢不尽愚直。陛下若一言乖于道理,则千载累于圣德,非直当今损于百姓,愿陛下慎之。”太宗大悦,赐他二百段绢。
630年,杜正伦升迁中书侍郎,中书省的副官。632年,杜正伦和御史大夫韦挺、秘书少监虞世南、著作郎姚思廉都上封事称旨,太宗皇帝为他们设宴答谢他们的诚实与勇敢。杜正伦加官散骑常侍,行太子右庶子,兼崇贤馆学士。让他辅佐皇太子李承乾。636年,他再任中书侍郎,爵南阳县侯,仍兼太子左庶子。杜正伦出入两宫(东宫和太极宫),参典机密,以干练著称。
但不久后杜正伦就陷入了皇帝和太子之间的矛盾。当时,太子腿脚有病,不便行走。所以他不能按时朝见父亲,而经常和近侍小人在一起,做一些轻浮之事。唐太宗对杜正伦说:“我儿的疾病,只是小事。但他全无好名声,没听说他爱贤好善,他所接触的,多是小人,卿可密切观察此事。如果他不听你的劝教,须来告我。”
杜正伦多次劝说太子,建议他规范自己的行为。但太子却不改。杜正伦把皇帝给他说的话告诉了太子,太子接着上表父亲抗辩。唐太宗质问杜正伦:“何故泄露我的话?”杜正伦解释:“他不听我的,所以拿陛下的话震吓他,希望他有所畏惧,改恶从善。”唐太宗依然生气,将杜正伦贬为谷州(今河南洛阳市宜阳县)刺史,不久改任交州(今越南河内市)刺史。 在643年太子联合侯君集谋反之事泄露而被废黜时,杜正伦因为和侯君集关系好,还得到过侯君集赠送的腰带,所以被流放驩州(今越南乂安省荣市)。之后复官,做郢州(今湖北武汉市)和石州(今山西吕梁市)刺史。
656年,太宗的儿子唐高宗授杜正伦为黄门侍郎,兼崇贤馆学士,同中书门下三品。657年,兼度支尚书,仍依旧知政事。不久拜中书令,兼太子宾客、弘文馆学士,进封襄阳县公。他和中书令刘祥道认为应该精简国家官员,唐高宗让他们负责。但是,他们的阻力太大,最终无果而终。
同时,杜正伦和另一个宰相中书令李义府发生矛盾,李义府是武后的同党,诬告杜正伦结党,唐高宗在658年十二月,将杜正伦贬为横州(今广西南宁市)刺史,杜正伦不久死在了横州,当时有《杜正伦集》十卷。
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