Протималярійні засоби

Протималярійні засоби — препарати для лікування і профілактики малярії. За вибірковою або переважаючою дією на різні форми збудника малярії — плазмодія виділяють кілька груп протималярійних засобів. Наприклад, хінін, акрихін, хлорохін та інші знищують шизонтів у крові; хіноцид і примахін вбивають малярійних паразитів у тканинах; бігумаль діє як на еритроцитарні, так і на статеві форми плазмодія тощо. Більшість протималярійних засобів — синтетичні препарати, хінін — алкалоїд хінного дерева.

Хоча протималярійні ліки є на ринку, малярія зберігає загрозу для людей, що живуть в ендемічних областях, де не існує належного доступу до ефективних препаратів. Згідно з даними організації «Лікарі без кордонів», середні витрати на лікування людини, зараженої малярією, у деяких африканських країнах становлять 0,25 — 2,40 доларів США^[1].

2015 року китайська хімік та фармацевт Ту Юю отримала Нобелівську премію з фізіології або медицини за відкриття та застосування артемізиніну як препарату для лікування малярії^[2][3].

Класифікація

Відповідно до рекомендацій ВООЗ виділяють протималярійні засоби для переривання клінічних проявів малярії, а також для радикального і попереднього лікування хвороби. Усі існуючі препарати ділять на 3 стратегічні (основні) групи:

1. Гематошизотропні (ті, які чинять згубну дію на еритроцитарні шизонтні форми плазмодіїв): хлорохін, гідроксихлорохін, мефлохін, хінін, хінідин, амодіахін, галофантрін, люмефантрін, хлорпрогуаніл (бігуанід), піронарідін, сульфадоксин + піріметамін, атовахін (атоваквон) + прогуаніл, тетрациклін, доксициклін, кліндаміцин, препарати артемізиніну (артеметр, артезунат, дігідроартемізин, артемотіл).
2. Гістошизотропні (ті, які вбивають тканинні шизонтні форми плазмодіїв): примахін, тафенохін (тафеноквін), слабкіше — піріметамін, прогуаніл і хлорпрогуаніл. Ці препарати доцільні тільки при вівакс- і овале-малярії, при яких існують брадізоїти в гепатоцитах і можуть виникати пізні прояви.
3. Гамонтотропні (ті, які знешкоджують гамонти і блокують спорогонію): піріметамін, примахін, хінін, хлорохін, гідрооксихлорохін. Боротьба з гамонтами доцільна при тропічній малярії, тому що саме гамонти цього виду можуть існувати в крові 5-7 діб навіть після закінчення еритроцитарної стадії, тоді як гамонти інших збудників малярії, якщо не потрапили в організм комара, гинуть вже через кілька годин після їхнього утворення.

Лікування малярії на цей час є багатогранною проблемою, яку намагаються вирішити за допомогою різних протималярійних препаратів, яким притаманні різні механізми дії на малярійні плазмодії. Проводяться численні дослідження, спрямовані на пошук нових точок прикладання лікарських засобів і розробку нових препаратів.

За основною мішенню дії на плазмодій та хімічною будовою використовувані на цей час протималярійні препарати належать до різних груп:

• інгібітори полімеризації гематина в гемозоїн:

• 4-амінохіноліни: амодіахін, хлорохін, гідроксихлорохін;
• 8-амінохіноліни: примахін, тафенохін (тафеноквін);
• 4-метанолхінолони: хінін, хінідин, мефлохін;
• 9-аміноакрідіни (деривати бензонафтірідіна): піронарідин;
• бісхіноліни: піперахін (піпераквін);

Препарати групи інгібіторів полімеризації гематина в гемозоїн не дають можливості плазмодію утворити безпечний для себе продукт життєдіяльності, в результаті чого гематин, що накопичується, чинить токсичну дію на паразита і перешкоджає його життєдіяльності в еритроциті^[4]. Окремі групи інгібіторів гемозоїну мають додаткові механізми впливу. Так 4-амінохіноліни здатні порушувати редуплікацію ДНК і синтез РНК^[5]. Піронарідин пригнічує глютатіонзалежну деградацію гема^[6]. Подібний механізм притаманний і піперахіну (піпераквіну)^[7].

• антіфолати:

• інгібітори дигідрофолатредуктази: піріметамін (діамінопірімідин), прогуаніл, хлорпрогуаніл (бігуанід);
• сульфаніламіди: сульфадоксин, сульфаметоксипіразін (сульфален);

Серед антифолатів інгібітори дигідрофолатредуктази запобігають біосинтезу пуринів і пірімідинів, тим самим зупиняючи процес реплікації ДНК, поділ плазмодіїв і його розмноження^[8]. Сульфаніламіди є специфічними інгібіторами дигідроптероатсинтетази в тетрагідрофолат. Вони є структурними аналогами параамінобензойної кислоти і конкурують з нею, блокуючи перетворення її в дигідрофолієву кислоту^[9].

• терпенлактони (пероксиди):

• препарати артемізиніну: артеметр, артезунат, дігідроартемізин, артемотіл;

Вони генерують в організмі плазмодіїв вільні радикали, що призводить до швидкої загибелі його^[10].

• інші:

• гідроксинафтохінони: атовахін (атоваквон);
• антибіотики тетрациклінової групи: тетрациклін, доксициклін;
• лінкозаміди: кліндаміцин;
• фенатренметаноли: люмефантрін, галофантрін.

У цій групі у препаратів різні точки прикладання. Так атовахін (атоваквон) спричинює інгібіцію цитохром-С-оксидази^[11]. Тетрацикліни інгібують білкову трансляцію паразита^[12]. Кліндаміцин також ймовірно діє на цей механізм, маючи ще додатково дію на апікопласт плазмодія^[13]. Фенантренметаноли утворюють цитотоксичні комплекси з феррітопорфіріном IX плазмодіїв, що призводить до швидкого пошкодження мембрани паразита^[14]. Ймовірно, їхній вплив пов'язаний з блокадою плазмепсіна лізосом плазмодія^[15].

Особливості механізму дії протималярійних препаратів різних хімічних груп детермінують неоднакову їхню ефективність стосовно різних стадій розвитку плазмодіїв. Цим же ймовірно пояснюються відмінності в здатності гематошизотропних препаратів діяти на різні вікові стадії плазмодіїв під час еритроцитарної шизогонії. Так, для сульфаніламідів найбільш характерними є пошкодження тих плазмодіїв, що знаходяться на різних етапах поділу ядра. Хінін діє переважно на форми плазмодіїв віком 30-38 годин. Порушення, які породжують хіміотерапевтичні препарати різних груп, можуть бути виявлені при морфологічному дослідженні плазмодіїв. При дії похідних 4-амінохіноліну цитоплазма шизонтів збирається у вакуолі, блідне, стискається і поступово зникає, ядро піддається ущільненню (пікноз) і деякий час ще зберігається після повного зникнення цитоплазми. Характерним для дії цих препаратів є злипання зерен пігменту в цитоплазмі плазмодія. Пігмент збирається до купок, які витісняються до периферії плазмодія, а потім випадають за межі клітини. Такі купки пігменту часто виявляють і всередині тих лейкоцитів, що фагоцитували вільні плазмодії в кровотоку. Сульфаніламіди чинять руйнування ядер тих зрілих шизонтів, що вступили у період свого поділу, та їхній розпад на безліч грудочок, які яскраво забарвлюються за Романовським—Гімзою. Подібні зміни спричинює й хінін, але вони виявляються у більш молодих форм.

Основні комбінації антималярійних препаратів діляться на фіксовані (наприклад, артеметр + люмефантрін (20/120 мг)), що випускаються в одній лікарській формі (таблетці, капсулі тощо), і нефіксовані (наприклад, хінін + доксициклін), що призначаються у вигляді окремих компонентів. Крім того, ще виділяють комбінації з артемізиніновими похідними і комбінації без артемізинінових похідних.

Загальні дані

Найвідоміші антималярійні препарати

Препарат	Англ. назва	Профілактика	Лікування	Примітки
Артеметер/люмефантрин Артеметер[en] Люмефантрин	Artemether-lumefantrine	-	+	комерційна назва Коартем
Артезунат/амодиахін Артезунат[en] Амодиахін[en]	Artesunate-amodiaquine			ASAQ, Camoquin, Артізенет/амодіахін
Атоваквон/прогуаніл[en] Атоваквон	Atovaquone-proguanil	+	+	комерційна назва Маларон
Хінін	Quinine	-	+
Хлорохін	Chloroquine	+	+	після появи резистентності використання обмежене
Котрифазид[en]	Cotrifazid	+	+
Доксициклін	Doxycycline	+	+
Мефлохін	Mefloquine	+	+	комерційна назва Ларіам
Прогуаніл	Proguanil	+[16][17]	+[16][17]	Хлоргуанід, Хлорогуанід
Примахін[en]	Primaquine	+	-
Сульфадоксин/піріметамін Сульфадоксин Піріметамін	Sulfadoxine-pyrimethamine	+	+	комерційна назва Fansidar

Примітки

1. Medecins Sans Frontieres, «What is the Cost and Who Will Pay?^{[недоступне посилання з квітня 2019]}»
2. Нобелівська премія з фізіології та медицини — 2015 // Elementy.ru/ — 7/10/2015 [Архівовано 21 травня 2021 у Wayback Machine.](рос.)
3. Формулювання Нобелівського комітету «англ. for her discoveries concerning a novel therapy against Malaria». Ту Юю є фахівцем з традиційної китайської медицини, а своє відкриття вона зробили ще під час правління Мао Цзе Дуна
4. Hempelmann E. (2007). «Hemozoin biocrystallization in Plasmodium falciparum and the antimalarial activity of crystallization inhibitors». Parasitol Res 100 (4): 671–6. (англ.)
5. Pussard E, Verdier F. «Antimalarial 4−aminoquinolines: mode of action and pharmacokinetics». Fundam Clin Pharmacol. 1994; 8(1):1−17. (англ.)
6. Simon L Croft, Stephan Duparc, Sarah J Arbe−Barnes, J C Craft, Chang−Sik Shin, Lawrence Fleckenstein, Isabelle Borghini−Fuhrer and Han−Jong Rim «Review of pyronaridine anti−malarial properties and product characteristics». Malaria Journal 2012, 11:270. (англ.)
7. Davis TM, Hung TY, Sim IK, Karunajeewa HA, Ilett KF (2005). «Piperaquine: a resurgent antimalarial drug». Drugs 65 (1): 75–87. (англ.)
8. Cowman AF, Lew AM (November 1989). «Antifolate drug selection results in duplication and rearrangement of chromosome 7 in Plasmodium chabaudi». Mol. Cell. Biol. 9 (11): 5182–8. (англ.)
9. Jeffrey D. Chulay, William M. Watkins, and David G. Sixsmith «Synergistic Antimalarial Activity of Pyrimethamine and Sulfadoxine against Plasmodium falciparum In Vitro». Am J Trop Med Hyg May 1984 33:325−330. (англ.)
10. «Artemisinin and a new generation of antimalarial drugs» [Архівовано 6 жовтня 2015 у Wayback Machine.]. Education in Chemistry. July 2006. (англ.)
11. Aaron L. Baggish and David R. Hill «Antiparasitic Agent Atovaquone». Antimicrob Agents Chemother. 2002 May; 46(5): 1163—1173. (англ.)
12. Mehta, Akul (2011−05−27). «Mechanism of Action of Tetracyclines». Pharmaxchange.info. Retrieved 2012−06−07. (англ.)
13. Lell B, Kremsner PG (2002). «Clindamycin as an Antimalarial Drug: Review of Clinical Trials». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46 (8): 2315–20. (англ.)
14. de Villiers KA, Marques HM, Egan TJ (2008). «The crystal structure of halofantrine−ferriprotoporphyrin IX and the mechanism of action of arylmethanol antimalarials». J. Inorg. Chem. 102 (8): 1660–7. (англ.)
15. Friedman R, Caflisch A. «Discovery of plasmepsin inhibitors by fragment−based docking and consensus scoring». ChemMedChem. 2009 Aug;4(8):1317−26. (англ.)
16. ((World Health Organization)) (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (ред.). WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. с. 199, 203. ISBN 9789241547659.
17. Atovaquone and Proguanil Hydrochloride. The American Society of Health-System Pharmacists. Архів оригіналу за 20 грудня 2016. Процитовано 8 грудня 2016.

Джерела

• Протималярійні засоби [Архівовано 17 листопада 2016 у Wayback Machine.] // Українська радянська енциклопедія : у 12 т. / гол. ред. М. П. Бажан ; редкол.: О. К. Антонов та ін. — 2-ге вид. — К. : Головна редакція УРЕ, 1974–1985.

Література

• Сучасні підходи до лікування різних видів малярії з урахуванням засад доказової інфектології. А. С. Сидорчук, В. Д. Москалюк // Клінічна та експериментальна патологія. 2020. Т.19, № 3 (73).- С.202-207. DOI: https://doi.org/10.24061/1727-4338.XIX.3.73.2020.28 (англ.)
• Фармацевтична хімія : [арх. 11 березня 2021] : підручник / ред. П. О. Безуглий. — Вінниця : Нова Книга, 2008. — С. 33,296,367-372,413-418. — 560 с. — ISBN 978-966-382-113-9.
• Фармакологія: підручник / І. В. Нековаль, Т. В. Казанюк. — 4-е вид., виправл. — К.: ВСВ «Медицина», 2011.— 520 с. ISBN 978-617-505-147-4 (С.?)
• Протималярійні лікарські засоби: хінін та його аналоги за фармакологія ною дією: Навч-метод. посібник / С. І. Коваленко, О. В. Кривошей, О. Ю. Воскобойнік, Г. Г. Берест, А. К. Білий. — Запоріжжя: Вид-во ЗДМУ, 2014. — 322 с. Ел.джерело [Архівовано 29 жовтня 2019 у Wayback Machine.]