Нангіботид

Нангіботид (англ. Nangibotide) — експериментальний препарат, який є інгібітором рецептора лейкоцитів TREM1. Активація рецептора TREM-1 стимулює розвиток запалення. Нангіботид досліджується як засіб проти вираженого запального процесу, який зазвичай спостерігається при сепсисі.

Нангіботид

Систематична назва (IUPAC)
L-Leucyl-L-glutaminyl-L-glutaminyl-L-α-glutamyl-L-α-aspartyl-L-alanylglycyl-L-α-glutamyl-L-tyrosylglycyl-L-cysteinyl-L-methionine
Ідентифікатори
Номер CAS	2014384‐91‐7
Код ATC	?
PubChem	?
Хімічні дані
Формула	?
Мол. маса	1343,439 г/моль
SMILES	eMolecules & PubChem
Фармакокінетичні дані
Біодоступність	100%
Метаболізм	системний кровообіг
Період напіврозпаду	3 хв
Виділення	НД
Терапевтичні застереження
Кат. вагітності	?(AU) ?(США)
Лег. статус	? (AU) ? (UK) ? (US)
Шляхи введення	внутрішньовенно, внутрішньоперитонеально

Хімічна спруктура

Нангіботид є 12-амінокислотним поліпептидом, який отимують з TREML1.^[1]

Механізм дії

TREM1 є рецептором, який міститься на нейтрофілах, макрофагах і моноцитах, які є ключовими елементами імунної системи. Активація TREM1 призводить до експресії NF-κB, що сприяє розвиту системного запалення. Нангіботид інгібує TREM-1, тим самим запобігаючи активації запального процесу. Інгібування TREM1 призводить до значного зменшення запалення без погіршення здатності боротися з інфекцією.^[2]

Тваринні моделі

Еквівалент нангіботиду в мишей LR17 покращує виживання мишей у мишачих моделях важкого сепсису.^[3] На моделі сепсису у свиней інший тваринний еквівалент нангіботиду LR12 призводив до значного покращення гемодинаміки та рідшого розвитку недостатності внутрішніх органів.^[4] На моделі сепсису в мавп аналог нангіботиду LR12 також зменшував прояви запалення та гіпотензії, які є наслідком розвитку сепсису.^[5]

Дослідження на людях

У І фазі клінічних досліджень (здорові добровольці)^[1] та ІІ фазі (хворі із септичним шоком)^[6] нангіботид продемонстрував безпечність при застосуванні. У дослідженні ASTONISH буде вивчатися клінічна ефективність нангіботиду у 450 хворих із септичним шоком.^[7]

Примітки

1. Cuvier V, Lorch U, Witte S, Olivier A, Gibot S, Delor I, Garaud JJ, Derive M, Salcedo-Magguilli M (2018). A first-in-man safety and pharmacokinetics study of nangibotide, a new modulator of innate immune response through TREM-1 receptor inhibition. Br J Clin Pharmacol. 84 (10): 2270—2279. doi:10.1111/bcp.13668. PMC 6138490. PMID 29885068. (англ.)
2. Weber B, Schuster S, Zysset D, Rihs S, Dickgreber N, Schürch C, Riether C, Siegrist M, Schneider C, Pawelski H, Gurzeler U, Ziltener P, Genitsch V, Tacchini-Cottier F, Ochsenbein A, Hofstetter W, Kopf M, Kaufmann T, Oxenius A, Reith W, Saurer L, Mueller C (2014). TREM-1 deficiency can attenuate disease severity without affecting pathogen clearance. PLOS Pathog. 10 (1): e1003900. doi:10.1371/journal.ppat.1003900. PMC 3894224. PMID 24453980.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання) (англ.)
3. Derive M, Bouazza Y, Sennoun N, Marchionni S, Quigley L, Washington V, Massin F, Max JP, Ford J, Alauzet C, Levy B, McVicar DW, Gibot S (1 червня 2012). Soluble TREM-like transcript-1 regulates leukocyte activation and controls microbial sepsis. Journal of Immunology. 188 (11): 5585—5592. doi:10.4049/jimmunol.1102674. PMC 6382278. PMID 22551551. (англ.)
4. Derive M, Boufenzer A, Bouazza Y, Groubatch F, Alauzet C, Barraud D, Lozniewski A, Leroy P, Tran N, Gibot S (Лютий 2013). Effects of a TREM-like transcript 1-derived peptide during hypodynamic septic shock in pigs. Shock. 39 (2): 176—182. doi:10.1097/SHK.0b013e31827bcdfb. PMID 23324887. Архів оригіналу за 24 грудня 2021. Процитовано 24 грудня 2021. (англ.)
5. Derive M, Boufenzer A, Gibot S (April 2014). Attenuation of responses to endotoxin by the triggering receptor expressed on myeloid cells-1 inhibitor LR12 in nonhuman primate. Anesthesiology. 120 (4): 935—942. doi:10.1097/ALN.0000000000000078. PMID 24270127. Архів оригіналу за 24 грудня 2021. Процитовано 24 грудня 2021. (англ.)
6. François B, Wittebole X, Ferrer R, Mira JP, Dugernier T, Gibot S, Derive M, Olivier A, Cuvier V, Witte S, Pickkers P, Vandenhende F, Garaud JJ, Sánchez M, Salcedo-Magguilli M, Laterre PF (Липень 2020). Nangibotide in patients with septic shock: a Phase 2a randomized controlled clinical trial. Intensive Care Medicine. 46 (7): 1425—1437. doi:10.1007/s00134-020-06109-z. PMID 32468087. Архів оригіналу за 24 грудня 2021. Процитовано 24 грудня 2021. (англ.)
7. Efficacy, Safety and Tolerability of Nangibotide in Patients With Septic Shock (ASTONISH). ClinicalTrials.gov. US National Library of Medicine. Архів оригіналу за 13 липня 2020. Процитовано 13 липня 2020. (англ.)