Аліскірен

Аліскірен (торгові назви Тектурна і Расілез ) - перший у класі препаратів, які називаються прямі інгібітори реніну. Застосовується при есенціальній артеріальній гіпертензії.^[1] Зазвичай рекомендуються інші краще вивчені препарати через ризик більш тяжких побічних ефектів та меншу доказову базу клінічної ефективності.^[2]

Аліскірен
Систематизована назва за IUPAC
(2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(2-carbamoyl-2,2-dimethylethyl)-4-hydroxy-7-{[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]methyl}-8-methyl-2-(propan-2-yl)nonanamide
Класифікація
ATC-код	C09XA02
PubChem	5493444
CAS
DrugBank
Хімічна структура
Формула	C30H53N3O6
Мол. маса
Фармакокінетика
Біодоступність	низька
Метаболізм	печінковий, CYP3A4-опосередкований
Період напіввиведення	24 години
Екскреція	з сечею
Реєстрація лікарського засобу в Україні

У грудні 2011 року Новартіс припинив клінічне випробування препарату після виявлення збільшеної частоти нефатального інсульту, ускладнень у роботі нирок, високого рівня калію в крові та низького артеріального тиску у людей, хворих на діабет та з нирковими проблемами. ^{[3] [4]}

Як результат у 2012 році:

• До інструкції препарату було додано нове протипоказання щодо застосування аліскірену з блокаторами рецепторів ангіотензину (АРБ) або інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФІ) у хворих на діабет через ризик порушення функції нирок, низького кров'яного тиску та високого рівня калію в крові.
• Також було додано попередження про уникнення використання аліскірену при АРБ або АПФІ для пацієнтів з помірним та вираженим порушенням функції нирок (тобто, коли швидкість клубочкової фільтрації становить менше 60 мл/хв).

Аліскірен був спільно розроблений швейцарськими фармацевтичними компаніями Novartis і Speedel.^[5][6]

Медичне використання

При підвищеному артеріальному тиску зазвичай рекомендуються інші краще вивчені препарати^[2]. У журналі Прескріре було зроблено висновок, що аліскірен є потенційно більш шкідливим, ніж корисним, і таким чином його було включено у перелік ліків, яких слід уникати (станом на 2014 рік)^[2].

Побічні ефекти

• Ангіоневротичний набряк
• Високий рівень калію в крові (особливо при застосуванні разом з інгібіторами АПФ у хворих на діабет)
• Низький кров'яний тиск (особливо у пацієнтів із зневодненням)
• Діарея та інші симптоми ШКТ
• Головний біль
• Запаморочення
• Кашель

Протипоказання

• Вагітність: інші препарати, такі як інгібітори АПФ, які також діють на ренін-ангіотензинову систему, були пов'язані з вадами розвитку плода та смертю новонароджених.^[7]
• Грудне вигодовування: під час досліджень на тваринах препарат виявлено в молоці.^[7]
• Доведено, що аліскірен збільшує ймовірність несприятливих серцево-судинних ефектів у пацієнтів з діабетом та захворюваннями нирок або серця^[4].

Взаємодія з іншими препаратами

Аліскірен є слабким інгібітором субстрату CYP3A4 і, що важливіше, P-глікопротеїну:

• Він знижує концентрацію фуросеміду в крові.
• Аторвастатин може підвищувати його концентрацію в крові, але коригування дози не потрібно.
• Через можливу взаємодію з циклоспорином одночасно застосовувати циклоспорин та аліскірен протипоказано.
• Слід бути обережними, коли аліскірен призначається з кетоконазолом або іншими помірними інгібіторами Р-глікопротеїну (ітраконазол, кларитроміцин, телітроміцин, еритроміцин або аміодарон).
• Були видані рекомендації припинити призначення препаратів, що містять аліскірен пацієнтам з діабетом (тип 1 або 2) з помірним або тяжким порушенням функції нирок, які також приймають інгібітор АПФ або АРБ. За необхідності у таких пацієнтів має бути розглянуте альтернативне антигіпертензивне лікування.^[8]

Механізм дії

Аліскірен є антагоністом реніну.^[9] Ренін, перший фермент ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, бере участь у контролі артеріального тиску. Він розщеплює ангіотензиноген до ангіотензину I, який, у свою чергу, перетворюється ангіотензинперетворюючим ферментом (АПФ) до ангіотензину II. Ангіотензин II має як прямий, так і непрямий вплив на артеріальний тиск. Це безпосередньо призводить до скорочення гладенької мускулатури артеріальних судин, що призводить до їх звуження і підвищення артеріального тиску. Ангіотензин II також стимулює секрецію альдостерону з кори надниркових залоз, що змушує канальці нирок збільшувати реабсорбцію натрію і води, тим самим збільшуючи об'єм плазми, а, отже, і артеріальний тиск. Аліскірен зв'язується з сайтом зв'язування S3^bp реніну, необхідним для його активності.^[9] Зв'язування з цією ділянкою перешкоджає перетворенню ангіотензиногену до ангіотензину I. Аліскірен також доступний у вигляді комбінованого препарату з гідрохлоротіазидом.^[10]

Хімія

Хімічна назва аліскірену - (2S, 4S, 5S, 7S)-5-аміно-N-(2-карбамоїл-2-метилпропіл)-4-гідрокси-2-ізопропіл-7-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси) бензил]-8-метилнонамінамід.^[11]

Обґрунтування розробки

Багато препаратів контролюють артеріальний тиск, втручаючись в роботу ангіотензин-альдостеронової системи. Однак, коли ці препарати застосовуються хронічно, організм збільшує вироблення реніну, що знову підвищує артеріальний тиск. Тому фармакологи шукали препарат, який безпосередньо інгібує ренін. Аліскірен - це перший препарат такої дії.^[12]

Примітки

1. First Hypertension Drug to Inhibit Kidney Enzyme Approved. CBC. 6 березня 2007. Архів оригіналу за 22 березня 2007. Процитовано 14 березня 2007.
2. Towards better patient care: drugs to avoid in 2014. Prescrire International. 23 (150): 161—5. June 2014. PMID 25121155. Архів оригіналу за 14 липня 2014. Процитовано 19 листопада 2019.
3. Healthzone.ca: Blood-pressure drug reviewed amid dangerous side effects [Архівовано 12 травня 2012 у Wayback Machine.]
4. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de Zeeuw D, Haffner SM, Solomon SD, Chaturvedi N, Persson F, Desai AS, Nicolaides M, Richard A, Xiang Z, Brunel P, Pfeffer MA (December 2012). Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes (PDF). The New England Journal of Medicine. 367 (23): 2204—13. doi:10.1056/NEJMoa1208799. PMID 23121378. Архів оригіналу (PDF) за 14 вересня 2021. Процитовано 19 листопада 2019. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
5. Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL, Nussberger J, Chiang Y, Bedigian MP (March 2005). Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients. Circulation. 111 (8): 1012—8. doi:10.1161/01.CIR.0000156466.02908.ED. PMID 15723979.
6. Staessen JA, Li Y, Richart T (October 2006). Oral renin inhibitors. Lancet. 368 (9545): 1449—56. doi:10.1016/S0140-6736(06)69442-7. PMID 17055947.
7. Drugs.com: Tekturna [Архівовано 3 березня 2016 у Wayback Machine.]
8. European Medicines Agency recommends new contraindications and warnings for aliskiren-containing medicines.
9. Rahuel J, Rasetti V, Maibaum J, Rüeger H, Göschke R, Cohen NC, Stutz S, Cumin F, Fuhrer W, Wood JM, Grütter MG (July 2000). Structure-based drug design: the discovery of novel nonpeptide orally active inhibitors of human renin. Chemistry & Biology. 7 (7): 493—504. doi:10.1016/S1074-5521(00)00134-4. PMID 10903938. {{cite journal}}: Недійсний |displayauthors=6 (довідка)
10. Baldwin CM, Plosker GL (2009). Aliskiren/hydrochlorothiazide combination: in mild to moderate hypertension. Drugs. 69 (7): 833—41. doi:10.2165/00003495-200969070-00004. PMID 19441870.
11. Recommended INN List 45 (PDF). WHO Drug Information. 15 (1). 2001. Архів оригіналу (PDF) за 14 вересня 2021. Процитовано 19 листопада 2019.
12. Ingelfinger JR (June 2008). Aliskiren and dual therapy in type 2 diabetes mellitus. The New England Journal of Medicine. 358 (23): 2503—5. doi:10.1056/NEJMe0803375. PMID 18525047.