ตัวกั้นระหว่างเลือดกับสมอง

ตัวกั้นระหว่างเลือดกับสมอง (อังกฤษ: Blood-brain barrier ตัวย่อ BBB) เป็นเยื่อที่เลือกให้สารบางอย่างผ่าน ซึ่งแยกระบบไหลเวียน (โลหิต) ออกจากสมองกับน้ำนอกเซลล์ (extracellular fluid) ภายในระบบประสาทกลาง (CNS)^[1] ตัวกั้นประกอบด้วยเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง (endothelial cell) ของผนังหลอดเลือดฝอย, ปลายส่วนยื่น (end-feet) ของแอสโทรไซต์ที่หุ้มเส้นเลือดฝอย และเพริไซต์ (pericyte) ซึ่งเป็นเซลล์หดตัวได้ (contractile cells) ที่พันรอบเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงและฝังอยู่ในเยื่อฐาน (basement membrane) ของเส้นเลือด^[2] ระบบนี้ยอมให้สารบางอย่างไหลแพร่ผ่านเข้าไปได้โดยไม่ต้องอาศัยพลังงานนอกระบบ สารรวมทั้งน้ำ แก๊สบางอย่าง และโมเลกุลที่ละลายได้ในลิพิด ระบบยังมีกลไกขนส่งโมเลกุลบางอย่างผ่านตัวกั้นโดยใช้พลังงานเพราะเป็นโมเลกุลสำคัญต่อการทำงานของสมอง โมเลกุลเช่น กลูโคสและกรดอะมิโน มีโครงสร้างพิเศษหลายอย่างในสมองที่มีบทบาทเกี่ยวกับการรับรู้ (sensory) และการคัดหลั่ง (secretory) ภายในวงจรประสาท (neural circuit) ต่าง ๆ ที่ไม่มีตัวกั้นกลางระหว่างเลือดกับสมอง โครงสร้างรวมทั้ง circumventricular organ และ choroid plexus (ที่สร้างน้ำสมองร่วมไขสันหลัง คือ CSF ภายในโพรงสมอง)

ตั้วกั้นระหว่างเลือดกับสมอง (Blood-brain barrier)
ตัวกั้นระหว่างสมองกับเลือดและน้ำสมองร่วมไขสันหลัง (CSF)
รายละเอียด
ระบบ	ระบบภูมิต้านทานในประสาท
ตัวระบุ
คำย่อ	BBB
MeSH	D001812
อภิธานศัพท์กายวิภาคศาสตร์ [แก้ไขบนวิกิสนเทศ]

ตัวกั้นกลางระหว่างเลือดกับสมองจะจำกัดการแพร่ตัวละลายในเลือด (เช่น แบคทีเรีย) และโมเลกุลขนาดใหญ่หรือชอบน้ำ (hydrophilic) เข้าไปในน้ำสมองร่วมไขสันหลัง ในขณะที่ไม่จำกัดการแพร่ของโมเลกุลกลัวน้ำ (hydrophobic) (เช่น ออกซิเจน คาร์บอนไดออกไซด์ และฮอร์โมน) และโมเลกุลมีขั้ว (polar) ขนาดเล็ก^[3] เซลล์ของตัวกั้นยังขนส่งผลผลิตทางเมทาบอลิซึม (เช่นกลูโคส) ข้ามผ่านตัวกั้นโดยใช้พลังงานและใช้โปรตีนขนส่งข้ามเยื่อโดยเฉพาะ ๆ^[4]

โครงสร้าง

เครือข่ายหลอดเลือดฝอยที่ส่งไปเลี้ยงสมอง

แอสโทรไซต์ประเภทที่ 1 ที่หุ้มหลอดเลือดฝอยในสมอง

ความเป็น "ตัวกั้น" นี้มาจากการเลือกให้ผ่านของไทต์ จังก์ชัน ที่อยู่ระหว่างเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงต่าง ๆ ในหลอดเลือดของระบบประสาทกลาง ซึ่งจำกัดการผ่านของสารละลาย^[1] คือ ที่จุดต่อระหว่างเลือดกับสมอง จะมีเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงที่ยึดอยู่ด้วยกันอาศัยไทต์จังก์ชัน ซึ่งก็ประกอบด้วยหน่วยย่อย ๆ บ่อยครั้งเป็นไดเมอร์ (dimer) ซึ่งเป็นโปรตีนผ่านเยื่อ (transmembrane protein) เช่น occludin, claudins, junctional adhesion molecule (JAM) หรือ ESAM^[4] โปรตีนแต่ละอย่างเช่นนี้จะยึดฝังอยู่กับเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงด้วยคอมเพลกซ์โปรตีนอีกอย่างหนึ่ง รวมทั้ง ZO-1 และโปรตีนที่เกี่ยวข้องกันอื่น ๆ^[4] ตัวกั้นจะประกอบด้วยเซลล์มีความหนาแน่นสูงที่จำกัดการผ่านเข้าของสารต่าง ๆ จากเลือด โดยจำกัดมากยิ่งกว่าเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงในหลอดเลือดฝอยส่วนอื่น ๆ ของร่างกาย^[5] ส่วนยื่นของแอสโทรไซต์ที่เรียกว่า astrocytic feet (หรือ glia limitans) จะล้อมเซลล์เยื่อบุโพรงของ BBB โดยเป็นตัวหล่อเลี้ยงทางชีวเคมีของเซลล์^[6] BBB นั้นต่างกับตัวกั้นระหว่างเลือดกับน้ำสมองร่วมไขสันหลัง (blood-cerebrospinal fluid barrier) ซึ่งเป็นหน้าที่ของ choroidal cell ใน choroid plexus และต่างกับตัวกั้นระหว่างเลือดกับจอประสาทตา (blood-retinal barrier) แม้ทั้งหมดต่างก็เป็นตัวกั้น^[7]

มีบริเวณสมองมนุษย์หลายเขตที่ไม่ได้อยู่ด้านสมองของตัวกั้น ตัวอย่างรวมทั้ง circumventricular organs, เพดานของโพรงสมองที่สามและที่สี่, หลอดเลือดฝอยในต่อมไพเนียลที่เพดานของ diencephalon และต่อมไพเนียลเอง เพราะต่อมไพเนียลหลั่งฮอร์โมนเมลาโทนิน "เข้าไปในระบบไหลเวียนโดยตรง"^[8] ดังนั้นตัวกั้นจึงไม่มีผลต่อเมลาโทนิน^[9]

พัฒนาการ

ดั้งเดิมแล้ว งานทดลองในคริสต์ทศวรรษ 1920 ดูเหมือนจะแสดง (อย่างผิด ๆ) ว่า BBB ยังเจริญไม่เต็มที่ในเด็กเกิดใหม่ ซึ่งเป็นความผิดพลาดเนื่องกับวิธีการ คือน้ำที่ทดลองฉีดเข้าเส้นเลือดมีความดันออสโมซิสสูงเกินจนกระทั่งหลอดเลือดฝอยที่เปราะบางของเด็กเสียหายเป็นบางส่วน แต่งานทดลองต่อ ๆ มาซึ่งลดปริมาณน้ำที่ฉีดก็ได้แสดงว่า ตัวบ่งชี้ที่วัดจริง ๆ ไม่สามารถผ่าน BBB แม้ของเด็กได้ คือได้รายงานว่า สารธรรมชาติต่าง ๆ เช่น albumin, α-1-fetoprotein หรือ transferrin ในพลาสมาที่เข้มข้นขึ้นตรวจสอบไม่พบนอกเซลล์ภายในสมองของเด็กเกิดใหม่ อนึ่ง โปรตีนขนส่งคือ transporter P-glycoprotein ก็มีอยู่ในเนื้อเยื่อบุโพรง (เอนโดทีเลียม) ของสัตว์ตัวอ่อนแล้ว^[10]

ภาพแสดงหลอดเลือดในสมอง

การวัดการดูดซึมนำเข้าเนื้อเยื่อสมองซึ่งสารต่าง ๆ รวมทั้ง acetamide, antipyrine, benzyl alcohol, butanol, กาเฟอีน, cytosine, เฟนิโทอิน, เอทานอล, เอทิลีนไกลคอล, เฮโรอีน, mannitol, เมทานอล, phenobarbital, propylene glycol, ไทโอยูเรีย และยูเรียในกระต่ายเกิดใหม่ซึ่งให้ยาชาเทียบกับกระต่ายโตแล้ว แสดงว่า เนื้อเยื่อบุโพรงของลูกกระต่ายและกระต่ายโตแล้วทำงานคล้าย ๆ กันในเรื่องการให้ซึมผ่านได้ซึ่งอำนวยโดยลิพิด^[11] ข้อมูลนี้ยืนยันว่า ไม่มีความแตกต่างในการเลือกให้ผ่านของ BBB ระหว่างสัตว์เกิดใหม่กับสัตว์ที่โตแล้ว คือไม่พบความแตกต่างการนำเข้ากลูโคส กรดอะมิโน กรดอินทรีย์ พิวรีน นิวคลีโอไซด์ หรือ choline ของเนื้อเยื่อสมองระหว่างกระต่ายที่โตแล้วกับลูกกระต่าย^[11] การทดลองเหล่านี้แสดงว่า BBB ของสัตว์เกิดใหม่มีคุณสมบัติจำกัดการให้ผ่านเหมือนกับสัตว์ที่โตแล้ว เทียบกับข้อเสนอว่าสัตว์วัยเยาว์ยังมีตัวกั้นที่ไม่โตเต็มที่ งานศึกษาหล่านี้แสดงว่า BBB ที่เลือกให้ผ่านทำงานได้ดีแล้วตั้งแต่เกิด

หน้าที่

ตัวกั้นกลางระหว่างเลือดกับสมองป้องกันจุลชีพก่อโรคที่อยู่ในระบบไหลเวียนไม่ให้เข้าไปในสมอง เพราะเหตุนี้ การติดเชื้อในสมองเนื่องกับเลือดจึงมีน้อยมาก^[1] โดยที่เกิดก็บ่อยครั้งรักษาได้ยาก เพราะสารภูมิต้านทานมีขนาดใหญ่เกินที่จะผ่านตัวกั้นได้ และมียาปฏิชีวนะบางอย่างเท่านั้นที่ผ่านเข้าไปได้^[12] ในบางกรณี ยาต้องฉีดเข้าไปในน้ำสมองร่วมไขสันหลัง (CSF) โดยตรง ซึ่งจะสามารถเข้าไปในสมองผ่านตัวกั้นกลางระหว่างเลือดกับน้ำสมองร่วมไขสันหลัง (blood-cerebrospinal fluid barrier ตัวย่อ BCSFB)^[13][14]

ตัวกั้นอาจเริ่มรั่วในโรคทางประสาทบางโรค เช่น อะไมโอโทรฟิก แลเทอรัล สเกลอโรซิส, โรคลมชัก, สมองบาดเจ็บ, สมองบวมน้ำ และในโรคที่มีผลทั้งร่างกาย (systemic disease) เช่น ตับล้มเหลว^[1] อนึ่ง ตัวกั้นยังเปิดให้ผ่านมากกว่าเมื่อเกิดการอักเสบ^[1] ทำให้ยาปฏิชีวนะและเซลล์กลืนกิน (phagocyte) ผ่านตัวกั้นเข้าไปได้ แต่แบคทีเรียและไวรัสก็ผ่านเข้าไปได้เช่นกัน^[12][15] ตัวอย่างจุลชีพก่อโรคที่สามารถผ่านตัวกั้นเข้าไปได้รวมทั้ง Toxoplasma gondii ซึ่งก่อโรค toxoplasmosis, spirochaetes (ไฟลัม Spirochaetes) เช่น Borrelia ซึ่งก่อโรคไลม์, streptococcus กลุ่มบีซึ่งก่อเยื่อหุ้มสมองอักเสบในทารกเกิดใหม่^[16] และ spirochaete คือ Treponema pallidum ซึ่งก่อซิฟิลิส แบคทีเรียอันตรายเหล่านี้บางอย่างเข้าไปได้โดยปล่อยสารเป็นพิษต่อเซลล์ (cytotoxin) เช่น pneumolysin^[17] ซึ่งเป็นพิษโดยตรงต่อเนื้อเยื่อบุโพรงของเส้นเลือดฝอยในสมอง^[18] และต่อไทต์จังก์ชัน

Circumventricular organ

circumventricular organ (CVO) เป็นโครงสร้างเดี่ยว ๆ ที่อยู่ติดกับโพรงสมองที่สี่หรือที่สาม มีลักษณะเป็นกลุ่มเส้นเลือดฝอย (capillary bed ) ที่มีเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงซึ่งเลือกให้ผ่านโดยไม่เหมือนกับตัวกั้นกลางระหว่างเลือดกับสมอง^[19][20] CVO ซึ่งมีเส้นเลือดฝอยที่ไหลผ่านได้มากรวมทั้ง area postrema, subfornical organ, vascular organ of the lamina terminalis, median eminence, ต่อมไพเนียล และพูต่อมใต้สมองสามพู^[19][21]

เส้นเลือดฝอยซึ่งไหลผ่านได้มากของ CVO รับรู้ (sensory CVO) คือ area postrema, subfornical organ และ vascular organ of the lamina terminalis ช่วยให้โครงสร้างเหล่านี้ตรวจจับสัญญาณในระบบไหลเวียน ส่วนที่เป็นของ CVO คัดหลั่ง (secretory CVO) รวมทั้ง median eminence, ต่อมไพเนียล และต่อมใต้สมอง ช่วยให้ส่งสัญญาณจากสมองเข้าไปยังเลือดได้ง่าย^[19][20] ดังนั้น เส้นเลือดฝอยที่ผ่านได้มากของ CVO จึงจัดเป็นช่องการสื่อสารระหว่างเลือดกับสมองในระบบประสาทร่วมต่อมไร้ท่อ^[19][21][22]

โซนที่ไหลผ่านได้เป็นพิเศษ

โซนช่วงต่อระหว่างเนื้อเยื่อสมองที่ป้องกันด้วย BBB กับโซนที่ "เปิด" รับสัญญาณจากเลือดใน CVO บางอย่าง มีเส้นเลือดฝอยไฮบริดพิเศษที่ไหลผ่านได้มากกว่าเส้นเลือดฝอยในสมองโดยทั่วไป แต่ไม่มากเท่ากับเส้นเลือดฝอยของ CVO โซนเช่นนี้อยู่ที่ชายแดนระหว่าง area postrema กับ nucleus tractus solitarii (NTS)^[23] และระหว่าง median eminence กับ hypothalamic arcuate nucleus^[22][24]

โซนเหล่านี้ดูเหมือนจะใช้เป็นบริเวณซึ่งขนส่งสัญญาณได้อย่างรวดเร็วของโครงสร้างสมองที่มีบทบาทในวงจรประสาทต่าง ๆ (โครงสร้างเช่น NTS และ arcuate nucleus) เพื่อให้ฮอร์โมนประสาทสามารถออกฤทธิ์ได้อย่างรวดเร็ว^[22][23] อนึ่ง เขตระหว่าง median eminence กับ hypothalamic arcuate nucleus ยังมีช่องรอบ ๆ เส้นเลือดฝอย (pericapillary spaces) ที่ค่อนข้างใหญ่ ซึ่งช่วยให้สารละลายระหว่างโครงสร้างทั้งสองนี้ไปถึงกันและกันได้ ซึ่งแสดงว่า median eminence ไม่ใช่เพียงอวัยวะคัดหลั่ง แต่อาจเป็น CVO ที่รับรู้ด้วย^[22][24]

ความสำคัญทางคลินิก

เป็นเป้าหมายของยา

BBB เกิดจากเนื้อเยื่อบุโพรง (เอนโดทีเลียม) เส้นเลือดฝอยในสมอง ซึ่งกันสมองจากยารักษาทางประสาทที่โมเลกุลใหญ่ได้เกือบ 100% และยาโมเลกุลเล็กได้มากกว่า 98%^[1] การพิชิตปัญหาการส่งยาเข้าไปยังเขตโดยเฉพาะ ๆ ในสมองเป็นเรื่องท้าทายสำคัญในการรักษาโรคทางสมองโดยมาก หน้าที่ป้องกันประสาทของมันจึงจำกัดการขนส่งสารที่ใช้วินิจฉัยและรักษาโรคเข้าไปในสมอง เพราะโมเลกุลและสารภูมิต้านทานที่อาจมีประสิทธิผลไม่ว่าจะในเรื่องการตรวจวินิจฉัยหรือการรักษา ไม่สามารถผ่าน BBB เข้าไปได้อย่างเพียงพอ

ยาซึ่งมีเป้าหมายที่สมองปกติจะต้องส่งผ่านหรือข้าม BBB ไป ที่ส่งผ่าน BBB จะต้องระงับการทำงานของมันไม่ว่าจะโดยวิธีทางออสโมซิส หรือวิธีทางชีวเคมีด้วยการใช้สารที่มีผลต่อขนาดเส้นเลือด เช่น bradykinin^[25] หรือแม้แต่การจี้โฟกัสเป็นจุดด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (high-intensity focused ultrasound ตัวย่อ HIFU)^[26]

วิธีการผ่าน BBB อื่นรวมระบบขนส่งที่มีตามธรรมชาติ รวมทั้งที่ใช้โปรตีนขนส่งเช่น โปรตีนขนส่งกลูโคส หรือโปรตีนขนส่งกรด, กระบวนการ receptor-mediated transcytosis สำหรับอินซูลินหรือ transferrin และการระงับฤทธิ์ของโปรตีนขนส่งสิ่งแปลกปลอมออกนอกเซลล์ (active efflux transporters) เช่น p-glycoprotein แต่ก็พบว่า ตัวนำยาที่ใช้โปรตีนขนส่งของ BBB เช่น transferrin receptor ในบางกรณีจะติดอยู่ในเส้นเลือดฝอยของเนื้อเยื่อบุโพรง คือยาไม่ผ่าน BBB เข้าไปในเนื้อสมอง (cerebral parenchyma)^[27][28]

การส่งยาข้าม BBB รวมทั้งการฝังเข้าไปในสมอง (intracerebral implantation) เช่นด้วยเข็ม หรือด้วย convection-enhanced distribution แอลกอฮอล์น้ำตาลแมนนิทอลก็สามารถใช้เลี่ยง BBB ได้ด้วย

อนุภาคนาโน

นาโนเทคโนโลยีอาจช่วยส่งยาผ่าน BBB ได้^[29][30] นักวิจัยกำลังพยายามสร้างลิโพโซม (liposome) บรรจุอนุภาคนาโน (nanoparticle) เพื่อส่งผ่านเข้า BBB แต่ก็ต้องทำงานวิจัยมากขึ้นเพื่อหากลยุทธ์ซึ่งมีประสิทธิภาพที่สุด และเพื่อเช็คดูว่า จะทำคนไข้เนื้องอกสมองให้อาการดีขึ้นได้อย่างไร

การเปิด BBB ให้รับสารโดยเฉพาะ ๆ เพื่อรักษาเนื้องอกในสมองเป็นเรื่องที่กำลังสำรวจในเบื้องต้น เป็นการประยุกต์ใช้นานาเทคโนโลยีทางประสาทวิทยาศาสตร์เพื่อการรักษาซึ่งดูมีอนาคตที่สุดอย่างหนึ่ง เพราะอนุภาคนาโนอาจทำกิจหลาย ๆ อย่างได้เป็นลำดับ ซึ่งเป็นเรื่องสำคัญมากเมื่อต้องส่งยาข้าม BBB

งานวิจัยจำนวนสำคัญได้ตรวจสอบวิธีการส่งยาต้านมะเร็ง (antineoplastic) ที่อำนวยโดยอนุภาคนาโนไปยังเนื้องอกในระบบประสาทกลาง ยกตัวอย่างเช่น นักวิจัยได้ส่ง radiolabeled polyethylene glycol coated hexadecylcyanoacrylate nanospheres คืออนุภาคนาโนรูปทรงกลม (hexadecylcyanoacrylate nanosphere) ที่เคลือบด้วย polyethylene glycol ซึ่งประกอบด้วยไอโซโทปกัมมันตรังสี (radiolabeled) ให้เข้าไปสะสมที่ก้อนมะเร็งแบบ gliosarcoma ในสมองของหนู^[31] อย่างไรก็ดี วิธีนี้ยังไม่พร้อมที่จะทดลองทางคลินิก เพราะอนุภาคนาโนก็สะสมที่เนื้อเยื่อปกติรอบ ๆ เนื้องอกด้วย

ส่วนวิธีการอีกอย่างที่ดูจะมีอนาคตก็คือการเคลือบอนุภาคนาโนแบบ polyalkylcyanoacrylate หรือ poly-lactic-co-glycolic acid (PLGA) ด้วย polysorbate 80 หรือ poloxamer 188 เพราะการเคลือบเช่นนี้ อนุภาคจึงสามารถดูดซึม apolipoproteins E หรือ apolipoproteins A-1 จากเลือดแล้วมีปฏิกิริยากับโปรตีนส่งสัญญาณ (signaling protein) คือ LRP1 หรือกับ scavenger receptor แล้วตามด้วย transcytosis^[A] ข้าม BBB เข้าไปในสมอง^[36] อนุภาคจะบรรจุยาเคมีบำบัดคือ doxorubicin ซึ่งใช้รักษา glioblastomas โดยยังอยู่ในระยะการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1

ในปี 2013 ยังได้ค้นพบอนุภาคนาโนที่มีสมรรถภาพหลายอย่างที่เรียกว่า magneto-electric nanoparticles (MENs) ซึ่งสามารถใช้นำแล้วปล่อยยาข้าม BBB และยังใช้กระตุ้นเซลล์ในส่วนลึกของสมองโดยควบคุมได้โดยไม่ต้องต่อสาย เป็นวิธีที่อาศัยการควบคุมสนามแม่เหล็กไม่ได้ควบคุมสิ่งแวดล้อมภายในเซลล์ ซึ่งนักวิจัยได้ทดลองทั้งในสภาพแวดล้อมเทียม (in vitro) และในสมองของหนูที่ยังมีชีวิต (in vivo)^[37]

อย่างไรก็ดี เซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงของเส้นเลือดและเพริไซต์ (pericyte) บ่อยครั้งจะผิดปกติเมื่อมีเนื้องอก และ BBB ในกรณีเช่นนี้อาจจะเสียหายได้ อนึ่ง เยื่อฐาน (basement membrane) บางครั้งก็ไม่สมบูรณ์ด้วย ปัจจัยอื่น ๆ เช่น แอสโทรไซต์ อาจมีผลให้ดื้อการรักษาเนื้อเยื่อสมอง^[38][39]

เพปไทด์

เพปไทด์สามารถข้าม BBB ได้โดยอาศัยกลไกต่าง ๆ จึงเป็นจุดที่สามารถหาวิธีการตรวจวินิจฉัยและรักษาโรคเพิ่มขึ้นได้^[40] แต่ข้อมูลเรื่องการขนส่งสารต่าง ๆ ข้าม BBB ก็กระจายไปทั่วในวรรณกรรมของสาขาต่าง ๆ โดยใช้วิธีการรายงานข้อมูลการนำเข้า (influx) หรือการกำจัดออก (efflux) ต่าง ๆ กัน จึงมีการสร้างฐานข้อมูลเพปไทด์เนื่องกับ BBB คือ Brainpeps เพื่อเก็บข้อมูลในวรรณกรรม เป็นฐานข้อมูลที่รายงานทั้งผลบวกและผลลบ/ว่าง จึงมีประโยชน์เพื่อเลือกเพปไทด์เมื่อตรวจสอบการตอบสนองของ BBB ข้อมูลที่มียังจัดหมวดหมู่วิธีการที่ใช้และผลที่พบอีกด้วย อนึ่ง ความสัมพันธ์ระหว่างกลไกการขนส่งผ่าน BBB ต่าง ๆ ก็ได้ทำให้ชัดเจนยิ่งขึ้นด้วย^[41]

casomorphin ซึ่งเป็นเพปไทด์แบบโอปิออยด์และ heptapeptide ก็สามารถผ่านข้าม BBB ได้ด้วย^[42]

โรค

เยื่อหุ้มสมองอักเสบ

เยื่อหุ้มสมองอักเสบเป็นการอักเสบของเยื่อหุ้มสมองและไขสันหลัง ซึ่งรวม ๆ เรียกว่าเยื่อหุ้มสมองและไขสันหลัง (meninges) โรคเกิดเพราะการติดจุลชีพก่อโรคต่าง ๆ ตัวอย่างเชื้อโรครวมทั้ง Streptococcus pneumoniae (เชื้อโรคหลักที่ก่อโรคปอดบวม) และ Haemophilus influenzae (ซึ่งเป็นเหตุให้ติดเชื้อต่าง ๆ มากมาย) เมื่อเยื่อหุ้มสมองอักเสบ BBB อาจไม่ทำงาน^[12] ซึ่งทำให้สารต่าง ๆ ผ่านเข้าไปในสมองได้เพิ่มขึ้น ไม่ว่าจะเป็นสารก่อพิษหรือยาปฏิชีวนะ

ยาปฏิชีวนะที่ใช้รักษาอาการนี้อาจเพิ่มการอักเสบภายในระบบประสาทกลางเพราะสารก่อพิษทางประสาทที่ปล่อยจากผนังเซลล์ของแบคทีเรีย เช่น lipopolysaccharide (LPS)^[43] แพทย์มักจะรักษาด้วยยาปฏิชีวนะเซฟาโลสปอรินหรือแอมโฟเทอริซินบีขึ้นอยู่กับจุลชีพก่อโรคว่าจะเป็นแบคทีเรีย รา หรือโพรโทซัว^[44]

ฝีในสมอง

ฝีในสมอง (brain abscess) ก็เหมือนกับฝีอื่น ๆ เพราะมีเหตุจากการอักเสบและการสะสมของเซลล์ระบบน้ำเหลืองและของเสียอื่น ๆ ที่มาจากการติดเชื้อใกล้ ๆ หรือแม้แต่ไกล ๆ แต่ฝีในสมองนั้นมีน้อยและเป็นอันตรายต่อชีวิต ต้นกำเนิดฝีในสมองใกล้ ๆ อาจมาจากการติดเชื้อที่หู ช่องปากกับฟัน โพรงอากาศรอบ ๆ จมูก หรือฝีเหนือเยื่อดูรา (epidural) ที่ไกล ๆ อาจมาจากการติดเชื้อที่ปอด หัวใจ หรือไต แต่ฝีในสมองก็อาจมาจากการบาดเจ็บที่ศีรษะหรือเป็นผลข้างเคียงของการผ่าตัดด้วย ในเด็ก ฝีในสมองปกติจะเกี่ยวกับโรคหัวใจแต่กำเนิด^[45]

ในกรณีโดยมาก จะต้องรักษาด้วยยาปฏิชีวนะเป็นเวลา 8-12 สัปดาห์^[12]

โรคลมชัก

โรคลมชักเป็นโรคทางประสาทที่สามัญ มีอาการชักที่เป็นแล้วเป็นอีก และบางครั้งรักษาไม่ได้ ข้อมูลทางคลินิกและการทดลองได้ระบุว่า การทำงานของ BBB ที่ล้มเหลวเป็นเหตุจุดชนวนการชักเรื้อรังหรือฉับพลัน^{[46][47][48][49][50]} งานศึกษาบางงานระบุว่า มีเหตุจากอันตรกิริยาระหว่างโปรตีนในเลือด (คือ albumin) กับแอสโทรไซต์^[51]

ข้อระบุเหล่านี้แสดงว่า การชักแบบฉับพลันเป็นผลที่พยากรณ์ได้เนื่องกับความล้มเหลวของ BBB ไม่ว่าจะโดยวิธีการที่ทำขึ้นหรือโดยกลไกการอักเสบ อนึ่ง การแสดงออกของโมเลกุลและโปรตีนขนส่งซึ่งดื้อยาที่ BBB ยังเป็นกลไกการดื้อยาต้านชักที่ใช้อย่างสามัญ^[52][53]

โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง

โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS) จัดเป็นความผิดปกติทางภูมิต้านตนเอง (autoimmune disorder) และความผิดปกติซึ่งทำให้ประสาทเสื่อม (neurodegenerative disorder) ที่ระบบภูมิคุ้มกันเข้าทำลายปลอกไมอีลินที่ป้องกันและเป็นฉนวนไฟฟ้าให้แก่เซลล์ประสาททั้งในระบบประสาทกลางและระบบประสาทนอกส่วนกลาง ปกติแล้ว เซลล์เม็ดเลือดขาวจะเข้าไปยังระบบประสาทไม่ได้เนื่องจาก BBB แต่ภาพ MRI ได้แสดงว่า เมื่อคนไข้มีปัญหาเกี่ยวกับ MS ส่วน BBB ในสมองหรือในไขสันหลังจะไม่ทำงาน ทำให้เซลล์เม็ดเลือดขาว คือ T lymphocytes เข้าไปในสมองแล้วทำปลอกไมอีลินให้เสียหายได้ จนถึงกับเสนอว่า MS ไม่ใช่โรคของภูมิคุ้มกัน แต่เป็นโรคของ BBB^[54] ฺBBB อาจอ่อนแอลงเนื่องกับความผิดปกติของเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรงภายในเส้นเลือด ซึ่งอาจเป็นเพราะผลิตโปรตีน P-glycoprotein ได้ไม่ดี^[55]

ปัจจุบันยังมีการตรวจสอบการรักษาเหตุที่ทำให้ BBB เสียหายอยู่ โดยเชื่อว่า oxidative stress (คือความไม่สมดุลระหว่างสารก่อปฏิกิริยาที่มีออกซิเจนกับระบบร่างกายที่มีหน้าที่กำจัดมันหรือซ่อมแซมผลเสียหายของมัน) มีบทบาทสำคัญทำให้ BBB เสียหาย ดังนั้น สารต้านอนุมูลอิสระ เช่น กรดลิโปอิก (lipoic acid) อาจช่วยสร้างเสถียรภาพให้แก่ BBB ได้^[56]

โรคเส้นประสาทตากับไขสันหลังอักเสบ

โรคเส้นประสาทตากับไขสันหลังอักเสบ (neuromyelitis optica, NMO) หรือ Devic's disease คล้ายคลึงกับ MS ซึ่งบ่อยครั้งทำให้สับสน ในบรรดาความแตกต่างกับ MS ได้พบว่า ภูมิต้านตนเองมีเป้าหมายที่ต่างกัน คือคนไข้ NMO มีสารภูมิต้านทานต่อโปรตีน aquaporin 4 (เป็นองค์ประกอบของส่วนยื่น คือ foot processes ของแอสโทรไซต์ที่ BBB) ในระดับสูง^[57]

Late-stage neurological trypanosomiasis (sleeping sickness)

อาการทางประสาทคือ trypanosomiasis ซึ่งเป็นความเจ็บป่วยในการนอนหลับในระยะท้าย ๆ มีเหตุจากโพรโทซัวในสกุล trypanosoma ในเนื้อเยื่อสมอง ยังไม่ชัดเจนว่า ปรสิตนี้เข้าไปในสมองจากเลือดได้อย่างไร แต่คาดว่า ผ่านเข้าทางข่ายประสาทคอรอยด์ (choroid plexus) ซึ่งเป็น circumventricular organ อย่างหนึ่ง

Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)

progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) เป็นโรคทำลายปลอกไมอีลินในระบบประสาทกลางที่มีเหตุจากการฟื้นกำเริบของ papovavirus ที่ซ่อนตัวอยู่ คือ JC polyomavirus ซึ่งสามารถผ่านเข้า BBB ได้ มันก่อโรคในคนไข้ที่ภูมิต้านทานเสียหาย และปกติจะเกิดในคนไข้โรคเอดส์

De Vivo disease

GLUT1 deficiency syndrome เป็นโรคมีน้อยที่เกิดจากการขนส่งน้ำตาลกลูโคสข้าม BBB ไม่เพียงพอ ทำให้โตช้าและมีปัญหาทางประสาทอื่น ๆ ปัญหาทางพันธุกรรมของโปรตีนขนส่งกลูโคสคือ glucose transporter type 1 (GLUT1) ดูเหมือนจะเป็นเหตุหลัก^[58][59]

โรคอัลไซเมอร์

หลักฐานบางส่วนชี้ว่า การทำงานของ BBB ที่เสียหายของคนไข้โรคอัลไซเมอร์ทำให้ amyloid beta (Aβ) ในน้ำเลือดเข้าไปในสมอง ซึ่ง Aβ จะเข้าไปติดที่ผิวของแอสโทรไซต์อย่างเฉพาะเจาะจง^[60] ผลเช่นนี้จึงก่อสมมติฐานว่า^[61]

1. ความเสียหายของ BBB ทำให้สารภูมิต้านตนเอง (autoantibody) ที่เข้ายึดกับเซลล์ประสาท และ Aβ42 ซึ่งเป็นสารละลายเกิดนอกร่างกาย เข้าไปในยังเซลล์ประสาทได้
2. การยึดของสารภูมิต้านตนเองกับเซลล์ประสาท จุดชนวนหรืออำนวยให้เซลล์ประสาทที่มีปัญหาได้ง่ายสะสมสาร Aβ42 เข้าในภายใน เพราะสารนี้เข้ายึดกับผิวเซลล์และเซลล์มักจะกำจัดสารภูมิต้านตนเองที่ผิวเซลล์ด้วยกระบวนการ endocytosis^[B]
3. ในที่สุด แอสโทรไซต์ก็จะทนไม่ได้ ตาย แตกสลาย เหลือแต่คราบ Aβ42 ที่ละลายไม่ได้ ดังนั้น ในคนไข้บางราย โรคอัลไซเมอร์อาจเกิด (แต่น่าจะทำให้แย่ลงมากกว่า) เนื่องจากความเสียหายต่อ BBB

สมองบวม (cerebral edema)

สมองบวม (cerebral edema) เป็นการสะสมน้ำมากเกินไปในพื้นที่นอกเซลล์ภายในสมอง ซึ่งเกิดเมื่อการขาดออกซิเจน (hypoxia) ทำให้ BBB เปิด

โรคเกี่ยวกับพรีออนและที่คล้าย ๆ กัน

โรคทำให้ประสาทเสื่อมหลายอย่างรวมทั้งโรคพาร์คินสันและโรคอัลไซเมอร์เชื่อว่า เกิดจากการม้วนตัวผิด ๆ ซึ่งก่อสภาวะโรคของโปรตีนต่าง ๆ นอกเซลล์ที่เรียกว่าพรีออน สมมติฐานนี้เริ่มได้หลักฐานมากขึ้น ๆ ในงานศึกษาในสิ่งแวดล้อมที่ทำเทียม (in vitro) และบางส่วนที่ทำในสัตว์ (in vivo) โปรตีนเช่นนี้ยังตรวจพบเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ในน้ำเลือดของคนไข้โรคเหล่านี้ (โดยเฉพาะโปรตีน alpha-synuclein ในคนไข้โรคอัลไซเมอร์) ขอบเขตและกลไกที่โปรตีนคล้ายพรีออนเหล่านี้ผ่านเข้าไปใน BBB ได้ยังไม่ชัดเจน

ภาวะสมองอักเสบจากเอชไอวี

เชื่อว่า^[62] เชื้อเอชไอวีแฝง (latent) สามารถข้าม BBB เมื่ออยู่ในโมโนไซต์ที่ไหลเวียนอยู่ในเลือด (เรียกสมมติฐานนี้ว่า "Trojan horse theory") ภายใน 14 วันแรกที่ติดเชื้อ เมื่อเข้าไปแล้ว โมโนไซต์ก็จะแปลงเป็นมาโครฟาจ (macrophage) ซึ่งก็ปล่อยอนุภาคไวรัสคือ virion เข้าไปในเนื้อเยื่อสมองที่อยู่ใกล้ ๆ เส้นเลือดฝอย อนุภาคเหล่านี้น่าจะดึงดูดความสนใจของเซลล์ภูมิคุ้มกันคือไมโครเกลียและมาโครฟาจรอบ ๆ เส้นเลือด แล้วจุดชนวนกระบวนการอักเสบเป็นลำดับ ซึ่งอาจก่อการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ (intracellular signaling) ภายในเซลล์เนื้อเยื่อบุโพรง แล้วทำทั้งหน้าที่และโครงสร้างของ BBB ให้เสียหาย^[63] เป็นการอักเสบที่เรียกว่า HIV encephalitis (HIVE) HIVE น่าจะเกิดเป็นระยะ ๆ ตลอดการมีโรคเอดส์ และเป็นจุดตั้งต้นให้มีภาวะสมองเสื่อม คือ HIV-associated dementia (HAD) นักวิจัยมักศึกษาการเกิด HIVE ในลิง

โรคพิษสุนัขบ้า

ในช่วงที่หนูติดเชื้อโรคพิษสุนัขบ้าที่ทำให้ถึงตาย BBB จะไม่ยอมให้เซลล์ภูมิคุ้มกันที่ต่อต้านไวรัสเข้าไปในสมอง ซึ่งเป็นบริเวณหลักที่ไวรัสพิษสุนัขบ้าแพร่พันธุ์ ลักษณะเช่นนี้มีผลต่อการก่อโรคของไวรัส ดังนั้น การเพิ่มการผ่านได้ของ BBB อาจช่วยให้กำจัดไวรัสได้ นี่จึงเป็นวิธีการใหม่หนึ่งที่เสนอเพื่อรักษาโรค แต่ก็ยังไม่มีใครพยายามศึกษาดูว่า นี่จะช่วยได้หรือไม่

การอักเสบทั่วร่างกาย

การอักเสบในร่างกายอาจมีผลต่อสมองผ่าน BBB เพราะเมื่อมีการอักเสบทั่วร่างกาย (systemic inflammation) ไม่ว่าจะเป็นการติดเชื้อหรือการอักเสบที่ไม่ใช่การติดเชื้อ BBB อาจแปรสภาพ^[64] แม้การอักเสบเช่นนี้อาจจะเป็นการตอบสนองที่มีประโยชน์เนื่องกับการอักเสบทั่วร่างกาย แต่ก็อาจก่อผลไม่ดีในระบบประสาทกลาง

ความเปลี่ยนแปลงของ BBB น่าจะมีบทบาทต่อพฤติกรรมเมื่อเจ็บป่วย (sickness behaviour) ของคนไข้เมื่อติดเชื้อทั่วร่างกาย^[65] ความเปลี่ยนแปลงก็อาจจุดชนวนหรือเร่งภาวะโรคภายในสมอง เช่น โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS) และโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งอาจอธิบายเป็นบางส่วนได้ว่า ทำไมคนไข้โรคเหล่านี้จึงแย่ลงเมื่อติดเชื้อ^[66][67] อนึ่ง คนไข้ที่มีโรคทางประสาทอาจมี BBB ที่ไวต่อผลของการติดเชื้อทั้งระบบ

ประวัติ

นพ. เพาล์ แอร์ลิช เป็นนักวิทยาแบคทีเรียที่ศึกษาการแต้มสีตัวอย่าง ซึ่งเป็นวิธีการที่ใช้ในการศึกษาทางกล้องจุลทรรศน์หลายอย่าง เพื่อทำให้โครงสร้างทางชีวภาพมองเห็นได้ด้วยสีเคมี^[68] เมื่อหมอฉีดสี (โดยเฉพาะ aniline dye ที่ใช้อย่างกว้างขวางในสมัยนั้น) สีก็จะเปื้อนอวัยวะต่าง ๆ ของสัตว์ยกเว้นสมอง^[68] ในเวลานั้น หมอเข้าใจว่า สมองไม่ติดสีเท่ากันเพียงเท่านั้น^[69]

แต่ในการทดลองต่อมาปี 1913 นักศึกษาของหมอเองคือ เอ็ดวิน โกลด์แมนน์ ได้ฉีดสีเข้าไปในน้ำสมองร่วมไขสันหลัง (CSF) ของสัตว์โดยตรง แล้วพบว่า สมองติดสีแต่ร่างกายที่เหลือไม่ติด ซึ่งแสดงความแยกกันระหว่างร่างกายกับสมอง ในเวลานั้น เชื่อว่าตัวเส้นเลือดเองเป็นตัวกั้น เพราะไม่พบเนื้อเยื่ออะไรอื่น ๆ ที่ชัดเจน อย่างไรก็ดี แพทย์ชาวเบอร์ลิน (Lewandowsky) ได้เสนอแนวคิดเรื่องตัวกั้นระหว่างเลือดกับสมอง (เรียกว่า hematoencephalic barrier ในเวลานั้น) ตั้งแต่ปี 1900 แล้ว^[70]

ดูเพิ่ม

• ระบบโพรงสมอง – set of structures containing cerebrospinal fluid in the brainPages displaying wikidata descriptions as a fallback
• หลอดเลือดฝอย – smallest type of blood vesselPages displaying wikidata descriptions as a fallback
• แมสต์เซลล์ – granulated cell found in almost all tissuesPages displaying wikidata descriptions as a fallback

เชิงอรรถ

1. transcytosis หรือ cytopempsis^[32] เป็นการขนส่งผ่านเซลล์ (transcellular transport) ซึ่งเซลล์ขนส่งมาโครโมเลกุล (macromolecule) ผ่านตัวเซลล์ คือเซลล์จะล้อมโมเลกุลด้วยถุงเล็ก (vesicle) ที่ด้านหนึ่งของเซลล์แล้วลากผ่านตัวไปส่งออกอีกด้านหนึ่ง ตัวอย่างโมเลกุลที่ขนส่งเช่นนี้รวมทั้ง IgA^[33], transferrin^[34] และอินซูลิน^[35]
2. endocytosis เป็นกระบวนการนำสารนอกนอกเซลล์เข้ามาในเซลล์ คือเซลล์จะล้อมสารที่ต้องการด้วยส่วนหนึ่งของเยื่อหุ้มเซลล์ แล้วส่วนนี้ก็จะหลุดเข้าไปในเซลล์กลายเป็นถุงเล็ก (vesicle) ที่มีสารอยู่ข้างใน

อ้างอิง

1. Daneman, R; Prat, A (2015). "The Blood-Brain Barrier". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 7 (1): a020412. doi:10.1101/cshperspect.a020412. PMC 4292164. PMID 25561720.
2. Ballabh, Praveen; Braun, Alex; Nedergaard, Maiken (2004). "The blood-brain barrier: an overview: Structure, regulation, and clinical implications". Neurobiology of Disease. 16 (1): 1–13. doi:10.1016/j.nbd.2003.12.016. PMID 15207256.
3. Johansen, A; Hansen, HD; Svarer, C; Szabolcs, L; Leth-Petersen, S; Kristensen, JL; Gillings, N; Knudsen, GM (2017). "The importance of small polar radiometabolites in molecular neuroimaging: A PET study with [11C]Cimbi-36 labeled in two positions". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. Epub (4): 659–668. doi:10.1177/0271678x17746179. PMC 5888860. PMID 29215308.
4. Stamatovic, Svetlana M.; Keep, Richard F.; Andjelkovic, Anuska V. (2008). "Brain Endothelial Cell-Cell Junctions: How to 'Open' the Blood Brain Barrier". Current Neuropharmacology. 6 (3): 179–92. doi:10.2174/157015908785777210. PMC 2687937. PMID 19506719.
5. Leeuwen, Lisanne Martine van; Evans, Robert J.; Jim, Kin Ki; Verboom, Theo; Fang, Xiaoming; Bojarczuk, Aleksandra; Malicki, Jarema; Johnston, Simon Andrew; Sar, Astrid Marijke van der (2018-02-15). "A transgenic zebrafish model for the in vivo study of the blood and choroid plexus brain barriers using claudin 5". Biology Open (ภาษาอังกฤษ). 7 (2): bio030494. doi:10.1242/bio.030494. ISSN 2046-6390. PMC 5861362. PMID 29437557.
6. Abbott, N. Joan; Rönnbäck, Lars; Hansson, Elisabeth (2006). "Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier". Nature Reviews Neuroscience. 7 (1): 41–53. doi:10.1038/nrn1824. PMID 16371949.
7. Hamilton, R. D.; Foss, A. J.; Leach, L. (2007). "Establishment of a humanin vitromodel of the outer blood-retinal barrier". Journal of Anatomy. 211 (6): 707–16. doi:10.1111/j.1469-7580.2007.00812.x. PMC 2375847. PMID 17922819 – โดยทาง Wiley Online Library.
8. Pritchard, Thomas C.; Alloway, Kevin Douglas (1999). Medical Neuroscience (Preview). Hayes Barton Press. pp. 76–7. ISBN 978-1-889325-29-3. OCLC 41086829. สืบค้นเมื่อ 8 กุมภาพันธ์ 2009 – โดยทาง Google Books. directly into the systemic circulation
9. Gilgun-Sherki, Yossi; Melamed, Eldad; Offen, Daniel (2001). "Oxidative stress induced-neurodegenerative diseases: the need for antioxidants that penetrate the blood brain barrier". Neuropharmacology. 40 (8): 959–75. doi:10.1016/S0028-3908(01)00019-3. PMID 11406187 – โดยทาง Elsevier ScienceDirect.
10. Tsai, Catherine E.; Daood, Monica J.; Lane, Robert H.; Hansen, Thor W.R.; Gruetzmacher, Elisa M.; Watchko, Jon F. (2002). "P-Glycoprotein Expression in Mouse Brain Increases with Maturation". Neonatology. 81 (1): 58–64. doi:10.1159/000047185. PMID 11803178.
11. Braun, Leon D.; Cornford, Eain M.; Oldendorf, William H. (1980). "Newborn Rabbit Blood-Brain Barrier Is Selectively Permeable and Differs Substantially from the Adult". Journal of Neurochemistry. 34 (1): 147–52. doi:10.1111/j.1471-4159.1980.tb04633.x. PMID 7452231.
12. Raza, Muhammad W.; Shad, Amjad; Pedler, Steve J; Karamat, Karamat A. (2005). "Penetration and activity of antibiotics in brain abscess". Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan. 15 (3): 165–7. PMID 15808097.
13. Pardridge, William M (2011). "Drug transport in brain via the cerebrospinal fluid". Fluids Barriers CNS. 8 (1): 7. doi:10.1186/2045-8118-8-7. PMC 3042981. PMID 21349155.
14. Chen, Y (2013). "Novel modified method for injection into the cerebrospinal fluid via the cerebellomedullary cistern in mice". Acta Neurobiologiae Experimentalis. 73 (2): 304–11. PMID 23823990.
15. Tortora, Gerard J.; Funke, Berdell R; Case, Christine L (2010). Microbiology: An Introduction. San Francisco: Benjamin Cummings. pp. 439, 611. ISBN 978-0-321-55007-1.
16. Nizet, V; KS, Kim; M, Stins; M, Jonas; EY, Chi; D, Nguyen; CE, Rubens (1997). "Invasion of brain microvascular endothelial cells by group B streptococci". Infection and Immunity. 65 (12): 5074–5081. PMC 175731. PMID 9393798.
17. Zysk, Gregor (2001). "Pneumolysin Is the Main Inducer of Cytotoxicity to Brain Microvascular Endothelial Cells Caused by Streptococcus Pneumoniae". Infection and Immunity. 69 (2): 845–852. doi:10.1128/IAI.69.2.845-852.2001. PMC 97961. PMID 11159977.
18. Van Sorge, Nina M (2012). "Defense at the border: the blood-brain barrier versus bacterial foreigners". Future Microbiol. 7 (3): 383–394. doi:10.2217/fmb.12.1. PMC 3589978. PMID 22393891.
19. Gross PM, Weindl A (1987). "Peering through the windows of the brain (Review)". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 7 (6): 663–72. doi:10.1038/jcbfm.1987.120. PMID 2891718.
20. Gross, P. M (1992). "Circumventricular organ capillaries". Progress in Brain Research. 91: 219–33. PMID 1410407.
21. Miyata, S (2015). "New aspects in fenestrated capillary and tissue dynamics in the sensory circumventricular organs of adult brains". Frontiers in Neuroscience. 9: 390. doi:10.3389/fnins.2015.00390. PMC 4621430. PMID 26578857.
22. Rodríguez Esteban M.; Blázquez Juan L.; Guerra Montserrat (2010). "The design of barriers in the hypothalamus allows the median eminence and the arcuate nucleus to enjoy private milieus: The former opens to the portal blood and the latter to the cerebrospinal fluid". Peptides. 31 (4): 757–76. doi:10.1016/j.peptides.2010.01.003. PMID 20093161.
23. Gross, PM; Wall, KM; Pang, JJ; Shaver, SW; Wainman, DS (1990). "Microvascular specializations promoting rapid interstitial solute dispersion in nucleus tractus solitarius". American Journal of Physiology. Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 259 (6 Pt 2): R1131-8. doi:10.1152/ajpregu.1990.259.6.R1131. PMID 2260724.
24. Shaver, SW; Pang, JJ; Wainman, DS; Wall, KM; Gross, PM (1992). "Morphology and function of capillary networks in subregions of the rat tuber cinereum". Cell and Tissue Research. 267 (3): 437–48. PMID 1571958.
25. Marcos-Contreras, O. A.; Martinez de Lizarrondo, S.; Bardou, I.; Orset, C.; Pruvost, M.; Anfray, A.; Frigout, Y.; Hommet, Y.; Lebouvier, L.; Montaner, J.; Vivien, D.; Gauberti, M. (2016). "Hyperfibrinolysis increases blood brain barrier permeability by a plasmin and bradykinin-dependent mechanism". Blood. 128 (20): 2423–2434. doi:10.1182/blood-2016-03-705384. PMID 27531677.
26. McDannold, Nathan; Vykhodtseva, Natalia; Hynynen, Kullervo (May 2008). "Blood-brain barrier disruption induced by focused ultrasound and circulating preformed microbubbles appears to be characterized by the mechanical index". Ultrasound in Medicine and Biology. Elsevier. 34 (5): 834–840. doi:10.1016/j.ultrasmedbio.2007.10.016. PMC 2442477. PMID 18207311.
27. Wiley, Devin (2013). "Transcytosis and brain uptake of transferrin-containing nanoparticles by tuning avidity to transferrin receptor". Proc Natl Acad Sci U S A. 110 (21): 8662–7. Bibcode:2013PNAS..110.8662W. doi:10.1073/pnas.1307152110. PMC 3666717. PMID 23650374.
28. Paris-Robidas S, Emond V, Tremblay C, Soulet D, Calon F (July 2011). "In vivo labeling of brain capillary endothelial cells after intravenous injection of monoclonal antibodies targeting the transferrin receptor". Molecular Pharmacology. 80 (1): 32–9. doi:10.1124/mol.111.071027. PMID 21454448.
29. Krol, Silke; MacRez, Richard; Docagne, Fabian; Defer, Gilles; Laurent, Sophie; Rahman, Masoud; Hajipour, Mohammad J.; Kehoe, Patrick G.; Mahmoudi, Morteza (2013). "Therapeutic Benefits from Nanoparticles: The Potential Significance of Nanoscience in Diseases with Compromise to the Blood Brain Barrier". Chemical Reviews. 113 (3): 1877–1903. doi:10.1021/cr200472g. PMID 23157552 – โดยทาง ACS Publications.
30. Silva, GA (December 2008). "Nanotechnology approaches to crossing the blood-brain barrier and drug delivery to the CNS". BMC Neuroscience. 9: S4. doi:10.1186/1471-2202-9-S3-S4. PMC 2604882. PMID 19091001 – โดยทาง BioMed Central.
31. Brigger, I.; Morizet, J; Aubert, G; Chacun, H; Terrier-Lacombe, MJ; Couvreur, P; Vassal, G (December 2002). "Poly (ethylene glycol) -coated hexadecylcyanoacrylate nanospheres display a combined effect for brain tumor targeting". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 303 (3): 928–36. doi:10.1124/jpet.102.039669. PMID 12438511 – โดยทาง ASPET.
32. "cytopempsis". The Free Dictionary.
33. Perez, J. H.; Branch, W. J.; Smith, L.; Mullock, B. M.; Luzio, J. P. (1988). "Investigation of endosomal compartments involved in endocytosis and transcytosis of polymeric immunoglobulin a by subcellular fractionation of perfused isolated rat liver". The Biochemical Journal. 251 (3): 763–770. doi:10.1042/bj2510763. PMC 1149069. PMID 3415644.
34. Fishman, J. B.; Rubin, J. B.; Handrahan, J. V.; Connor, J. R.; Fine, R. E. (1987). "Receptor-mediated transcytosis of transferrin across the blood-brain barrier". Journal of Neuroscience Research. 18 (2): 299–304. doi:10.1002/jnr.490180206. PMID 3694713.
35. Duffy, K. R.; Pardridge, W. M. (1987). "Blood-brain barrier transcytosis of insulin in developing rabbits". Brain Research. 420 (1): 32–38. doi:10.1016/0006-8993(87)90236-8. PMID 3315116.
36. Kreuter, Jörg (2014). "Drug delivery to the central nervous system by polymeric nanoparticles: What do we know?". Advanced Drug Delivery Reviews. 71: 2–14. doi:10.1016/j.addr.2013.08.008. PMID 23981489 – โดยทาง Elsevier ScienceDirect.
37. Nair, Madhavan; Guduru, Rakesh; Liang, Ping; Hong, Jeongmin; Sagar, Vidya; Khizroev, Sakhrat (2013). "Externally controlled on-demand release of anti-HIV drug using magneto-electric nanoparticles as carriers". Nature Communications. 4: 1707. Bibcode:2013NatCo...4E1707N. doi:10.1038/ncomms2717. PMID 23591874.
38. Hashizume, Hiroya; Baluk, Peter; Morikawa, Shunichi; McLean, John W.; Thurston, Gavin; Roberge, Sylvie; Jain, Rakesh K.; McDonald, Donald M. (April 2000). "Openings between Defective Endothelial Cells Explain Tumor Vessel Leakiness". American Journal of Pathology. 156 (4): 1363–80. doi:10.1016/S0002-9440(10)65006-7. PMC 1876882. PMID 10751361.
39. Schneider, Stefan W.; Ludwig, Thomas; Tatenhorst, Lars; Braune, Stephan; Oberleithner, Hans; Senner, Volker; Paulus, Werner (March 2004). "Glioblastoma cells release factors that disrupt blood-brain barrier features". Acta Neuropathologica. 107 (3): 272–6. doi:10.1007/s00401-003-0810-2. PMID 14730455 – โดยทาง SpringerLink.
40. Van Dorpe, Sylvia; Bronselaer, Antoon; Nielandt, Joachim; Stalmans, Sofie; Wynendaele, Evelien; Audenaert, Kurt; Van De Wiele, Christophe; Burvenich, Christian; Peremans, Kathelijne; Hsuchou, Hung; De Tré, Guy; De Spiegeleer, Bart (2012). "Brainpeps: the blood-brain barrier peptide database". Brain Structure and Function. 217 (3): 687–718. doi:10.1007/s00429-011-0375-0. PMID 22205159 – โดยทาง SpringerLink.
41. "Transport at the Blood Brain Barrier (BBB)". The Davis Lab. The University of Arizona. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 10 กุมภาพันธ์ 2018. สืบค้นเมื่อ 5 มกราคม 2015.
42. Ermisch, A.; Ruhle, H.-J.; Neubert, K.; Hartrodt, B.; Landgraf, R. (1983). "On the Blood-Brain Barrier to Peptides: [³H]βCasomorphin-5 Uptake by Eighteen Brain Regions In Vivo". Journal of Neurochemistry. 41 (5): 1229–33. doi:10.1111/j.1471-4159.1983.tb00816.x. PMID 6619862 – โดยทาง Wiley Online Library.
43. Beam, T. R.; Allen, J. C. (December 1977). "Blood, Brain, and Cerebrospinal Fluid Concentrations of Several Antibiotics in Rabbits with Intact and Inflamed Meninges". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 12 (6): 710–6. doi:10.1128/AAC.12.6.710. PMC 430009. PMID 931369.
44. Tortora, Gerard J; Funke, Berdell R; Case, Christine L (2010). Microbiology: An Introduction. San Francisco: Benjamin Cummings. p. 615. ISBN 978-0-321-55007-1.
45. Nordqvist, Christian (16 เมษายน 2010). "What Is A Brain Abscess (Cerebral Abscess) ?". MNT Knowledge Center. Medical News Today. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 18 เมษายน 2010.
46. Oby, Emily; Janigro, Damir (2006). "The Blood-Brain Barrier and Epilepsy". Epilepsia. 47 (11): 1761–1774. doi:10.1111/j.1528-1167.2006.00817.x. ISSN 0013-9580. PMID 17116015.
47. Marchi, Nicola; Angelov, Lilyana; Masaryk, Thomas; Fazio, Vincent; Granata, Tiziana; Hernandez, Nadia; Hallene, Kerri; Diglaw, Tammy; Franic, Linda; Najm, Imad; Janigro, Damir (2007). "Seizure-Promoting Effect of Blood?Brain Barrier Disruption". Epilepsia. 48 (4): 732–42. doi:10.1111/j.1528-1167.2007.00988.x. PMC 4135474. PMID 17319915.
48. Seiffert, E.; Dreier, JP; Ivens, S; Bechmann, I; Tomkins, O; Heinemann, U; Friedman, A (2004). "Lasting Blood-Brain Barrier Disruption Induces Epileptic Focus in the Rat Somatosensory Cortex". Journal of Neuroscience. 24 (36): 7829–36. doi:10.1523/JNEUROSCI.1751-04.2004. PMID 15356194.
49. Uva, L.; Librizzi, L.; Marchi, N.; Noe, F.; Bongiovanni, R.; Vezzani, A.; Janigro, D.; De Curtis, M. (2008). "Acute induction of epileptiform discharges by pilocarpine in the in vitro isolated guinea-pig brain requires enhancement of blood-brain barrier permeability". Neuroscience. 151 (1): 303–12. doi:10.1016/j.neuroscience.2007.10.037. PMC 2774816. PMID 18082973.
50. Van Vliet, E. A.; Da Costa Araujo, S.; Redeker, S.; Van Schaik, R.; Aronica, E.; Gorter, J. A. (2007). "Blood-brain barrier leakage may lead to progression of temporal lobe epilepsy". Brain. 130 (2): 521–534. doi:10.1093/brain/awl318. PMID 17124188.
51. Ivens, S.; Kaufer, D.; Flores, L. P; Bechmann, I.; Zumsteg, D.; Tomkins, O.; Seiffert, E.; Heinemann, U.; Friedman, A. (2007). "TGF-beta receptor-mediated albumin uptake into astrocytes is involved in neocortical epileptogenesis". Brain. 130 (Pt 2): 535–47. doi:10.1093/brain/awl317. PMID 17121744.
52. Awasthi, Sanjay; Hallene, Kerri L; Fazio, Vince; Singhal, Sharad S; Cucullo, Luca; Awasthi, Yogesh C; Dini, Gabriele; Janigro, Damir (2005). "RLIP76, a non-ABC transporter, and drug resistance in epilepsy". BMC Neuroscience. 6: 61. doi:10.1186/1471-2202-6-61. PMC 1249579. PMID 16188027.
53. Löscher, Wolfgang; Potschka, Heidrun (2005). "Drug resistance in brain diseases and the role of drug efflux transporters". Nature Reviews Neuroscience. 6 (8): 591–602. doi:10.1038/nrn1728. PMID 16025095.
54. Waubant, Emmanuelle (2006). "Biomarkers indicative of blood-brain barrier disruption in multiple sclerosis". Disease Markers. 22 (4): 235–44. doi:10.1155/2006/709869. PMC 3850823. PMID 17124345.
55. Schinkel, AH (April 1999). "P-Glycoprotein, a gatekeeper in the blood-brain barrier". Advanced Drug Delivery Reviews. 36 (2–3): 179–194. doi:10.1016/S0169-409X(98)00085-4. PMID 10837715.
56. Schreibelt, G; Musters, RJ; Reijerkerk, A; De Groot, LR; Van Der Pol, SM; Hendrikx, EM; Döpp, ED; Dijkstra, CD; Drukarch, B; De Vries, HE (August 2006). "Lipoic acid affects cellular migration into the central nervous system and stabilizes blood-brain barrier integrity". J. Immunol. 177 (4): 2630–7. doi:10.4049/jimmunol.177.4.2630. PMID 16888025.
57. Lennon, V. A.; Kryzer, TJ; Pittock, SJ; Verkman, AS; Hinson, SR (August 2005). "IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel". J. Exp. Med. 202 (4): 473–7. doi:10.1084/jem.20050304. PMC 2212860. PMID 16087714.
58. Pascual, J.; Wang, D; Lecumberri, B; Yang, H; Mao, X; Yang, R; De Vivo, DC (May 2004). "GLUT1 deficiency and other glucose transporter diseases". European Journal of Endocrinology. 150 (5): 627–33. doi:10.1530/eje.0.1500627. PMID 15132717.
59. Klepper, Jörg; Voit, Thomas (June 2002). "Facilitated glucose transporter protein type 1 (GLUT1) deficiency syndrome: impaired glucose transport into brain—a review". European Journal of Pediatrics. 161 (6): 295–304. doi:10.1007/s00431-002-0939-3. PMID 12029447.
60. Zipser, BD; Johanson, CE; Gonzalez, L; Berzin, TM; Tavares, R; Hulette, CM; Vitek, MP; Hovanesian, V; Stopa, EG (2007). "Microvascular injury and blood-brain barrier leakage in Alzheimer's disease". Neurobiology of Aging. 28 (7): 977–86. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2006.05.016. PMID 16782234.
61. Nagele, Robert G. (2006). "Alzheimer's disease: new mechanisms for an old problem". UMDNJ Research. 7 (2). คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 17 กันยายน 2011. สืบค้นเมื่อ 22 กรกฎาคม 2011.
62. Williams, Kenneth C.; Hickey, William F. (2002). "Central nervous system damage, monocytes and macrophages, and neurological disorders in AIDS". Annual Review of Neuroscience. 25: 537–62. doi:10.1146/annurev.neuro.25.112701.142822. PMID 12052920.
63. Ivey, Nathan S; MacLean, Andrew G; Lackner, Andrew A (2009). "Acquired immunodeficiency syndrome and the blood-brain barrier". Journal of Neurovirology. 15 (2): 111–22. doi:10.1080/13550280902769764. PMC 2744422. PMID 19306229.
64. Varatharaj, Aravinthan; Galea, Ian (2016). "The blood-brain barrier in systemic inflammation". Brain, Behavior, and Immunity. 60: 1–12. doi:10.1016/j.bbi.2016.03.010. PMID 26995317.
65. Ian Galea (30 กันยายน 2021). "The blood–brain barrier in systemic infection and inflammation". Cellular & Molecular Immunology. 18: 2489–2501. eISSN 2042-0226.
66. Ortiz, GG; Pacheco-Moisés, FP; Macías-Islas, MÁ; Flores-Alvarado, LJ; Mireles-Ramírez, MA; González-Renovato, ED; Hernández-Navarro, VE; Sánchez-López, AL; Alatorre-Jiménez, MA (November 2014). "Role of the blood-brain barrier in multiple sclerosis". Archives of Medical Research. 45 (8): 687–97. doi:10.1016/j.arcmed.2014.11.013. PMID 25431839.
67. Erickson, MA; Banks, WA (October 2013). "Blood-brain barrier dysfunction as a cause and consequence of Alzheimer's disease". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 33 (10): 1500–13. doi:10.1038/jcbfm.2013.135. PMC 3790938. PMID 23921899.
68. Saunders, N. R; Dziegielewska, K. M; Møllgård, K; Habgood, M. D (2015). "Markers for blood-brain barrier integrity: How appropriate is Evans blue in the twenty-first century and what are the alternatives?". Frontiers in Neuroscience. 9: 385. doi:10.3389/fnins.2015.00385. PMC 4624851. PMID 26578854.
69. "History of Blood-Brain Barrier". Davis Lab. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 11 มกราคม 2018. สืบค้นเมื่อ 5 มกราคม 2015.
70. "History of Blood-Brain Barrier". The Davis Lab. University of Arizona. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 25 เมษายน 2012. สืบค้นเมื่อ 1 มีนาคม 2014.

บรรณานุกรม

• Interlandi, Jeneen (2013). ""Messing With" the Blood-Brain Barrier May Be Key to Treating a Host of Diseases". Scientific American. 2013 (June). สืบค้นเมื่อ 6 มิถุนายน 2013. (ต้องรับบริการ)
• Shityakov, S; Salvador, E; Förster, C. In silico, in vitro, and in vivo methods to analyse drug permeation across the blood-brain barrier: A critical review. OA Anaesthetics 2013, 1(2) :13.
• Derricott, Caitlin (2015). "Using water-solvent systems to estimate in vivo blood-tissue partition coefficients". Chemistry Central. 9 (58). สืบค้นเมื่อ 16 ตุลาคม 2015.

แหล่งข้อมูลอื่น

• วิกิมีเดียคอมมอนส์มีสื่อเกี่ยวกับ Blood-brain barrier