ระยะการทดลองทางคลินิก

ระยะการทดลองทางคลินิก หรือ ขั้นตอนการทดลองทางคลินิก (อังกฤษ: phases of clinical research) เป็นลำดับขั้นตอน/ระยะต่าง ๆ ที่นักวิทยาศาสตร์/นักวิจัยทำการทดลองเกี่ยวกับการป้องกันหรือการรักษาโรคใหม่เทียบกับการป้องกันหรือการรักษาโรคมาตรฐานที่ใช้ในปัจจุบัน^[1] เพื่อให้ได้หลักฐานเพียงพอเพื่อใช้ทางการแพทย์ ตัวอย่างการป้องกันหรือรักษารวมทั้งฉีดวัคซีน ให้สุขศึกษา ให้ยา ผ่าตัด และทำกายภาพบำบัด^[1] ในกรณีงานศึกษาเภสัชภัณฑ์ ระยะการทดลองจะเริ่มที่การออกแบบยา (drug design) การค้นหายา (drug discovery) ตามด้วยการทดลองในสัตว์ ซึ่งถ้าสำเร็จ จึงจะเริ่มระยะพัฒนาทางคลินิกโดยทดสอบความปลอดภัยในมนุษย์ไม่กี่คน แล้วขยายทดสอบในอาสาสมัครเป็นจำนวนมากเพื่อกำหนดว่าการรักษามีประสิทธิผลหรือไม่

บทความหลัก: การทดลองทางคลินิก

ความย่อ

การทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับยาใหม่มักจะจัดเป็น 4 ระยะ การทดลองหนึ่ง ๆ อาจจะรวมระยะมากกว่า 1 ระยะ ตัวอย่างรวมสามัญก็คือที่รวมระยะ 1-2 หรือระยะ 2-3 ดังนั้น จึงอาจง่ายกว่าถ้าจัดเป็นงานศึกษาระยะต้นและงานศึกษาระยะปลาย^[2] กระบวนการพัฒนายาปกติจะดำเนินไปตลอดระยะทั้ง 4 โดยใช้เวลาหลายปี ถ้ายาผ่านระยะที่ 1-2-3 อย่างสำเร็จ ปกติก็จะได้รับอนุมัติจากองค์กรควบคุมแห่งชาติเพื่อให้ใช้ในคนทั่วไป ส่วนระยะที่ 4 จะทำหลังได้อนุมัติ

ระยะการทดลองทางคลินิกโดยย่อ
ระยะ	จุดประสงค์	ขนาดยา	ผู้ดูแล	จำนวนอาสาสมัครปกติ	อัตราสำเร็จ[3]	หมายเหตุ
พรีคลินิก	ทดสอบยาในสัตว์เพื่อข้อมูลเกี่ยวกับประสิทธิศักย์ (efficacy) ความเป็นพิษ และเภสัชจลนศาสตร์	ไม่จำกัด	นักวิจัยทางวิทยาศาสตร์	- (ศึกษานอกกายและในสัตว์เท่านั้น)
ระยะ 0	หาข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์ โดยเฉพาะชีวปริมาณออกฤทธิ์ทางปากและระยะครึ่งชีวิตของยา	น้อยมาก ไม่ถึงขนาดรักษา	นักวิจัยทางคลินิก	10 คน		มักข้ามทำระยะที่ 1 เลย
ระยะ 1	ทดสอบยากับอาสาสมัครสุขภาพดีเพื่อตรวจความปลอดภัยโดยใช้ยาขนาดต่าง ๆ (dose-ranging)	มักไม่ถึงขนาดรักษา[A] แต่ให้ในขนาดเพิ่มขึ้น ๆ	นักวิจัยทางคลินิก[B]	อาสาสมัครสุขภาพดี 20-100 คน[C] (หรือสำหรับยารักษาโรคมะเร็งเป็นต้น คนไข้โรคมะเร็ง)	ประมาณ 70%	สอบว่ายาปลอดภัยเพื่อให้ตรวจประสิทธิศักย์ (efficacy) ในมนุษย์ต่อไปได้หรือไม่
ระยะ 2	ทดสอบยากับคนไข้เพื่อตรวจประสิทธิศักย์ (efficacy) และผลข้างเคียง	ขนาดรักษา	นักวิจัยทางคลินิก/แพทย์	คนไข้โรคโดยเฉพาะ ๆ 100-300 คน	ประมาณ 33%	เพื่อระบุว่ายามีประสิทธิศักย์ (efficacy) อะไรหรือไม่ ณ จุดนี้จะสมมุติว่า ยาไม่มีผลรักษาอะไร ๆ เลย
ระยะ 3	ทดสอบยากับคนไข้เพื่อระบุประสิทธิศักย์ (efficacy) ประสิทธิผล (effectiveness) และความปลอดภัย	ขนาดรักษา	นักวิจัยทางคลินิกและแพทย์	คนไข้โรคโดยเฉพาะ ๆ 300-3,000 คน[D]	25-30%	ระบุผลรักษาของยาโดย ณ จุดนี้จะสมมุติว่า ยามีผลบ้าง
ระยะ 4	การเฝ้าสอดส่องหลังวางตลาดขายยาทั่วไป	ขนาดรักษา	แพทย์ประจำตัว	คนไข้ที่ไปหาแพทย์เพื่อรักษา	-	ตรวจผลระยะยาวของยา

งานศึกษาพรีคลินิก

ก่อนที่บริษัทเภสัชจะเริ่มการทดลองยาทางคลินิก ก็จะต้องศึกษาในระยะพรีคลินิกอย่างละเอียด ซึ่งรวมการทดลองนอกกาย (in vitro คือในหลอดแก้วหรือในที่เพาะเซลล์) และการทดลองในสัตว์โดยใช้ยาขนาดต่าง ๆ เพื่อให้ได้ข้อมูลเกี่ยวกับประสิทธิศักย์ (efficacy) ความเป็นพิษ (toxicity) และเภสัชจลนศาสตร์ (pharmacokinetics) การทดลองเช่นนี้ช่วยบริษัทให้ตัดสินว่า มีประโยชน์อะไรทางวิทยาศาสตร์ที่จะพัฒนายาต่อไปหรือไม่

ระยะ 0

ระยะ 0 เป็นระยะระบุใหม่สำหรับการทดลองขั้นสำรวจซึ่งเลือกทำได้ตามเกณฑ์ขององค์การอาหารและยาสหรัฐ^[7] ระยะ 0 จัดเป็นการศึกษาในมนุษย์โดยใช้ขนาดน้อย (human microdosing studies) และออกแบบเพื่อเร่งพัฒนายาหรือสารสร้างภาพ (imaging agent) ที่มีอนาคตดี โดยช่วยให้กำหนดได้ตั้งแต่ต้น ๆ ว่า ยาหรือสารมีฤทธิ์ (ทางด้านเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์^[8]) ในมนุษย์เช่นกับที่คาดในงานศึกษาระยะพรีคลินิกหรือไม่ ลักษณะพิเศษของการทดลองระยะ 0 รวมการให้สารขนาดไม่พอรักษา (subtherapeutic) ครั้งหนึ่งแก่ผู้ร่วมการทดลองจำนวนน้อย (10-15 คน) เพื่อเก็บข้อมูลเบื้องต้นทางเภสัชจลนศาสตร์ (คือร่างกายปฏิบัติต่อสารเช่นไร)^[9]

งานศึกษาระยะ 0 ไม่ได้ให้ข้อมูลเกี่ยวกับความปลอดภัยหรือประสิทธิศักย์ เพราะโดยนิยามให้สารในขนาดไม่พอให้ได้ผลรักษา บริษัทยาทำงานศึกษาระยะ 0 เพื่อจัดลำดับยาแคนดิเดตตามค่าทางเภสัชจลนศาสตร์เป็นต้นในมนุษย์เพื่อให้เลือกพัฒนายาได้ต่อไป ระยะนี้ช่วยให้ตัดสินใจได้เร็วอาศัยข้อมูลจากมนุษย์แทนที่จะใช้ข้อมูลจากสัตว์ซึ่งบางครั้งไม่ลงรอยกัน

การทดลองระยะนี้สร้างความขัดแย้งในหมู่ผู้เชี่ยวชาญในด้านความจำเป็น ด้านจริยธรรม และความเป็นไปได้^[8]

ระยะ 1

ระยะหนึ่งปกติเป็นระยะแรกที่ทดสอบในมนุษย์^[10] ออกแบบเพื่อตรวจความปลอดภัย, ผลข้างเคียง, ขนาดดีสุด และสูตรประกอบยา^[11]

ปกติแล้ว จะรับอาสาสมัครสุขภาพดี 20-100 คน^[3][10] มักทำในคลินิกการทดลอง (หรือโรงพยาบาล^[4]) ซึ่งเจ้าหน้าที่จะคอยเฝ้าดูอาสาสมัคร มักทำโดยองค์กรที่รับว่าจ้างทำงานวิจัย (contract research organization หรือ CRO) ผู้ทำงานศึกษาที่สั่งโดยบริษัทเภสัชภัณฑ์หรือองค์กรวิจัยอื่น ๆ องค์กรจะเฝ้าดูอาสาสมัครจนกระทั่งระยะครึ่งชีวิตของยาได้ผ่านไปแล้ว^[E] ระยะนี้ออกแบบเพื่อประเมินความปลอดภัย, ความอดทนรับยาได้ (tolerability), เภสัชจลนศาสตร์ และเภสัชพลศาสตร์ของยา ระยะ 1 ปกติจะรวมการเพิ่มหาขนาดยา (dose-ranging) เพื่อตรวจขนาดที่ดีสุดและปลอดภัยสุด และเพื่อตรวจขนาดสูงสุดที่ยาเป็นพิษเกินกว่าจะใช้^[12] ช่วงขนาดยาที่ตรวจปกติจะเป็นแค่เศษส่วนของระดับที่พบว่าเป็นอันตรายต่อสัตว์ การทดลองระยะ 1 มักจะรับอาสาสมัครที่สุขภาพดี แต่ในบางกรณีก็ทดลองกับคนไข้โดยตรง เช่นในคนไข้ที่มีมะเร็งแบบถึงตาย หรือคนไข้เอชไอวี หรือในกรณีที่การรักษาน่าจะทำให้อาสาสมัครสุขภาพดีป่วยได้ (เพราะเป็นกลุ่มยาที่มีพิษเกินกว่าจะทดลองในคนปกติ^[4]) งานศึกษาเช่นนี้ปกติจะทำในคลินิกที่เฝ้าดูแลอย่างใกล้ชิด (เรียกว่า Central Pharmacological Units หรือ CPU) ที่อาสาสมัครจะได้รับการดูแลโดยแพทย์พยาบาล 24 ชม. นอกจากคนไข้ตามที่ว่าแล้ว "คนไข้ที่ปกติได้ลองรักษาด้วยการบำบัดมาตรฐานที่มีอยู่แล้วโดยไม่ดีขึ้น"^[2] อาจร่วมในการทดลองระยะ 1 อาสาสมัครอาจได้รับค่าตอบแทนบ้างเนื่องกับความไม่สะดวกสำหรับเวลาที่อยู่ในศูนย์

ในสหรัฐก่อนจะเริ่มการทดลองระยะ 1 เจ้าของโครงการ/ผู้ให้เงินทุนต้องยื่น "ใบสมัครยาใหม่ในระยะตรวจสอบ" แก่องค์การอาหารและยาโดยให้รายละเอียดข้อมูลเบื้องต้นของยาที่ได้จากการศึกษาเซลล์ที่เพาะและงานทดลองในสัตว์

การทดลองระยะที่ 1 ยังอาจแบ่งออกเป็น

• การให้ยาคนละครั้งเดียวโดยเพิ่มขนาดในแต่ละกลุ่ม (single ascending dose ระยะ 1a)

เป็นการศึกษาที่ให้ยาครั้งเดียวแก่อาสาสมัครกลุ่มเล็ก ๆ แล้วสังเกตอาการระยะหนึ่งเพื่อยืนยันความปลอดภัย^[10][13] ปกติแล้วจะให้ยาขนาดเดียวแก่ผู้ร่วมการทดลองกลุ่มเล็กปกติ 3 คน^[2] ถ้าไม่มีผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ และข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์อยู่ในระดับที่ปลอดภัยตามที่คาดไว้ก่อน ก็จะทดลองโดยเพิ่มขนาดยากับคนอีกลุ่มหนึ่ง ถ้ามีผลเป็นพิษที่ยอมรับไม่ได้ในคนใดคนหนึ่งในสามคน ก็จะให้ยาขนาดเดียวกันแก่คนกลุ่มเล็กอีกกลุ่มหนึ่ง^[2] ซึ่งจะทำต่อกันเรื่อย ๆ จนถึงระดับความปลอดภัยทางเภสัชจลนศาสตร์สูงสุดที่คำนวณไว้ก่อนแล้ว หรือว่าอาสาสมัครเริ่มทนผลข้างเคียงไม่ได้ (ซึ่งเป็นจุดที่เรียกว่า ขนาดยามากสุดที่ทนได้ คือ maximum tolerated dose ตัวย่อ MTD) ถ้ามีผลเป็นพิษที่ยอมรับไม่ได้ในอีกคนหนึ่ง การเพิ่มขนาดก็จะหยุดที่ตรงนั้น หรือบางครั้งขนาดก่อนหน้านั้น แล้วระบุว่าเป็น MTD วิธีการทดลองเช่นนี้สมมุติว่า MTD จะเกิดเมื่อคนหนึ่งในสามมีผลเป็นพิษที่ยอมรับไม่ได้ มีวิธีที่ต่าง ๆ กันบ้างแต่โดยมากก็จะคล้ายกัน^[2]

• การให้ยาคนละหลายครั้งโดยเพิ่มขนาดในแต่ละกลุ่ม (multiple ascending dose ระยะ 1b)

วิธีนี้ตรวจเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของการได้ยาหลายครั้งเพื่อสอบความปลอดภัยและความอดทนได้ ในงานศึกษาเช่นนี้ อาสาสมัครจะได้รับยาขนาดน้อย ๆ หลายครั้งโดยจะเก็บตัวอย่าง (เลือดหรือสารคัดหลั่งอื่น ๆ) ที่เวลาต่าง ๆ แล้ววิเคราะห์หาข้อมูลว่า ร่างกายจัดการกับยาเช่นไร ถ้าไม่มีผลข้างเคียง กลุ่มต่อ ๆ มาจะได้ยาเพิ่มขึ้นจนถึงระดับที่ระบุไว้ตั้งแต่ต้น^[10][13]

• ผลของอาหารต่อยา (food effect)

เป็นการทดลองสั้น ๆ เพื่อตรวจการดูดซึมยาว่าต่างกันเมื่อกินอาหารก่อนได้ยาหรือไม่ งานศึกษาเช่นนี้มักจะทำแบบไขว้กลุ่ม (crossover) อาสาสมัครจะได้ยาขนาดเท่ากันสองครั้ง คือเมื่ออดอาหารและเมื่อกินแล้ว

ระยะ 2

เมื่อได้ระบุขนาดยาหรือช่วงขนาดยาแล้ว ขั้นต่อไปก็คือการตรวจว่ายามีฤทธิ์ทางชีวภาพ (biological activity) หรือมีผลอะไรหรือไม่^[2] การทดลองระยะ 2 จะทำกับคนกลุ่มใหญ่กว่า (100-300 คน) และออกแบบเพื่อประเมินว่ายาทำงานได้ดีหรือไม่ รวมทั้งประเมินความปลอดภัยที่ทำในระยะ 1 ต่อไปแต่กับอาสาสมัครหรือคนไข้กลุ่มใหญ่กว่า การตรวจยีนจะทำอย่างสามัญ โดยเฉพาะเมื่อมีหลักฐานว่าอัตราเมแทบอลิซึมของยาต่าง ๆ กัน^[2] ถ้าการพัฒนายาใหม่ล้มเหลว ก็มักจะเกิดในระยะ 2 เพราะพบว่ายาไม่มีผลตามคาด หรือมีพิษ

งานศึกษาระยะ 2 บางครั้งแบ่งออกเป็นระยะ 2a และ 2b แม้จะไม่มีนิยามที่แน่นอน แต่โดยทั่วไปแล้ว

• ระยะ 2a ปกติเป็นงานศึกษานำร่องออกแบบเพื่อแสดงประสิทธิศักย์ทางคลินิกหรือฤทธิ์ทางชีวภาพ (เป็นงานศึกษาพิสูจน์แนวคิด)^[F][15]
• ระยะ 2b สืบหาขนาดดีสุดที่ยามีฤทธิ์ทางชีวภาพโดยมีผลข้างเคียงน้อยสุด (เป็นงานศึกษาหาขนาดแน่นอน)^[G][15]

งานทดลองบางงานรวมระยะ 1-2 เข้าด้วยกัน คือตรวจทั้งประสิทธิศักย์ (efficacy) และความเป็นพิษ (toxicity)

รูปแบบการทดลอง

การทดลองระยะ 2 บางงานออกแบบเป็น case series เพื่อแสดงความปลอดภัยและฤทธิ์ในกลุ่มคนไข้ที่จำเพาะโดยไม่มีกลุ่มควบคุม ส่วนงานอื่น ๆ ออกแบบเป็นการทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCT) ที่คนไข้บางส่วนรับยา/การรักษาที่เป็นประเด็นงานศึกษา และที่เหลือรับยาหลอก/การรักษามาตรฐาน การทดลองแบบสุ่มระยะ 2 จะมีคนไข้จำนวนน้อยกว่าการศึกษาแบบสุ่มระยะ 3

การทดลองรักษามะเร็ง

ในระยะแรก ผู้วิจัยจะพยายามกันยาที่ไม่มีฤทธิ์ทางชีวภาพหรือมีน้อยออก ยกตัวอย่างเช่น นักวิจัยอาจตั้งเกณฑ์ว่ายาต้องมีฤทธิ์อย่างน้อยระดับหนึ่ง เช่น ในผู้ร่วมการทดลองร้อยละ 20 ถ้ามีน้อยกว่า 20% นักวิจัยก็จะเลือกยุติพิจารณายานี้ อย่างน้อยก็ไม่ใช่ในขนาดยามากสุดที่ทนได้ ถ้ามากกว่า 20% นักวิจัยก็จะเพิ่มผู้ร่วมการทดลองเพื่อประเมินอัตราการตอบสนองให้แม่นยำกว่า งานศึกษาที่กันการรักษาที่มีอัตราตอบสนองร้อยละ 20 หรือน้อยว่าปกติจะมีผู้ร่วมการทดลอง 14 คน ถ้าผู้ร่วมการทดลอง 14 คนแรกไม่ตอบสนองต่อยาเลย การมีฤทธิ์ร้อยละ 20 หรือยิ่งกว่าก็จัดว่ามีโอกาสน้อย จำนวนผู้ร่วมทดลองที่เพิ่มจะขึ้นอยู่กับความแม่นยำที่ต้องการ แต่ปกติอยู่ระหว่าง 10-20 คน ดังนั้น งานศึกษามะเร็งระยะ 2 อาจรับสมัครอาสาสามัครน้อยกว่า 30 คนเพื่อประเมินอัตราการตอบสนอง^[2]

ประสิทธิศักย์เทียบกับประสิทธิผล

เมื่องานศึกษาประเมินประสิทธิศักย์ (efficacy) ก็จะตรวจดูว่ายาที่ให้อาสาสมัครตามลักษณะเฉพาะที่ว่าในงานศึกษามีผลตามที่ต้องการ (เช่น ขนาดเนื้องอก) ในกลุ่มโดยเฉพาะ ๆ (เช่น คนไข้มะเร็งที่ไม่เป็นโรคอื่น ๆ) หรือไม่ เมื่องานศึกษาประเมินประสิทธิผล (effectiveness) ก็จะประเมินว่าการรักษาจะมีผลต่อโรคหรือไม่ แต่ในงานศึกษาประเมินประสิทธิผล จำเป็นต้องรักษาคนไข้เหมือนกับในสถานการณ์จริง ๆ ซึ่งหมายความว่า ไม่ควรมีปฏิบัติการไร ๆ ในงานศึกษาที่ใช้เพิ่มการทำตามแพทย์ของคนไข้นอกเหนือจากที่จะทำเมื่อรักษาคนไข้ทั่วไป ผลที่ต้องการในงานศึกษาประสิทธิผลจะทั่วไปกว่างานศึกษาประสิทธิศักย์ เช่น คนไข้รู้สึกดีขึ้นหรือไม่ มาหาแพทย์น้อยลงหรือไม่ อายุยืนขึ้นหรือไม่ เทียบกับการได้ค่าตรวจดีกว่าหรือมีจำนวนเซลล์ที่ลดลงในงานศึกษาประสิทธิศักย์ ปกติเกณฑ์รับคนไข้ในงานศึกษาประสิทธิผลจะเคร่งครัดน้อยกว่างานศึกษาประสิทธิศักย์ เพราะนักวิจัยสนใจว่ายาจะมีผลต่อคนไข้ทั่วไปเช่นไร นักวิจัยบางท่านอ้างว่า งานศึกษาระยะ 2 บางงานเล็กเกินกว่าที่ควรจะเป็น^[2]

อัตราความสำเร็จ

การทดลองทางคลินิกระยะ 2 ตามประวัติมีอัตราประสบความสำเร็จต่ำสุดในบรรดาระยะพัฒนาการ 4 ระยะ ในปี 2010 การทดลองระยะ 2 ที่ผ่านไปทำระยะ 3 ต่ออยู่ที่อัตราร้อยละ 18^[16] สำหรับการทดลองขนาดใหญ่ระหว่างปี 2006-2015 ยาแคนดิเดตที่ผ่านระยะ 2 แล้วทดลองต่อในระยะ 3 อยู่ที่อัตราร้อยละ 30.7^[17]

ระยะ 3

ระยะนี้ออกแบบเพื่อประเมินประสิทธิผล (effectiveness) ของการรักษา และดังนั้น จึงเป็นการตรวจคุณค่าของมันในการรักษาจริง ๆ^[2] งานศึกษาระยะ 3 เป็นการทดลองแบบสุ่ม มีกลุ่มควบคุม ทำที่ศูนย์หลายแห่ง กับคนไข้จำนวนมาก (300-3,000 คน^[D] ขึ้นอยู่กับโรคที่กำลังศึกษา) มุ่งประเมินให้ชัดเจนว่ายามีประสิทธิผลเท่าไร เทียบกับกับการรักษามาตรฐานที่ดีสุด ณ ปัจจุบัน เพราะขนาดและระยะที่ยาวโดยเปรียบเทียบ การทดลองระยะ 3 จึงมีค่าใช้จ่ายสูงสุด ใช้เวลามาก ออกแบบและดำเนินการได้ยาก โดยเฉพาะเมื่อรักษาโรคเรื้อรัง การทดลองรักษาโรคเรื้อรังระยะ 3 มักจะติดตามผลแค่ระยะสั้น ๆ เทียบกับระยะเวลาจริง ๆ ที่จะรักษาคนไข้ด้วยวิธีนี้^[2] บางครั้งเรียกระยะนี้ว่า ระยะก่อนวางตลาด (pre-marketing phase) เพราะจริง ๆ ก็วัดการตอบสนองของผู้บริโภคต่อยา

เป็นเรื่องปกติว่า การทดลองระยะ 3 บางอย่างจะคงทำต่อแม้เมื่อกำลังยื่นเรื่องให้องค์กรควบคุมอนุญาตการวางตลาดยา เพราะช่วยให้คนไข้ได้รับยาที่อาจช่วยชีวิตก่อนจะหาซื้อได้ เหตุผลอื่นสำหรับการทดลองระยะนี้ก็คือเพื่อขยายการใช้ยา คือแสดงว่ายามีผลต่อคนไข้กลุ่มอื่น ๆ หรือโรคชนิดอื่น ๆ ที่ได้อนุมัติแล้วให้วางตลาดขาย, เพื่อตรวจความปลอดภัยเพิ่ม หรือเพื่อสนับสนุนข้ออ้างที่ต้องการใช้เพื่อวางตลาดขายยา บริษัทบางบริษัทอาจเรียกการทดลองระยะนี้ว่า "งานศึกษาระยะ 3B" (Phase IIIB studies)^[18]

แม้จะไม่บังคับทุกกรณี แต่ปกติควรจะมีการทดลองระยะ 3 ที่ประสบความสำเร็จอย่างน้อย 2 งาน โดยแสดงความปลอดภัยและประสิทธิศักย์ เพื่อให้ได้อนุมัติจากองค์กรควบคุมเช่นองค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA) หรือสำนักงานเวชภัณฑ์ยุโรป (EMA) ของสหภาพยุโรป

เมื่อยาได้พิสูจน์ว่าดีพอสมควรหลังจากการทดลองระยะ 3 ผลการทดลองทั้งหมดปกติจะนำมารวมกันเป็นเอกสารฉบับใหญ่ที่มีรายละเอียดวิธีการทดลอง ผลการทดลองในสัตว์และมนุษย์ วิธีผลิตยา สูตรประกอบยา และอายุคุณภาพสินค้า แล้วส่งไปยังองค์กรควบคุมในประเทศต่าง ๆ เพื่อใช้ในกระบวนการอนุมัติ^[H] เพื่อวางขายในตลาด

ยาโดยมากที่กำลังทดลองทางคลินิกระยะ 3 สามารถวางตลาดขายได้ทันทีในสหรัฐเมื่อผ่านการยอมรับขององค์การอาหารและยาว่า คำขอวางตลาดขายยาใหม่ (NDA) สมบูรณ์แล้ว (แม้จะยังไม่ชัดเจนว่ายามีผลแค่ไหน) แต่ถ้าเกิดผลข้างเคียงไม่พึงประสงค์ใด ๆ บริษัทจะต้องถอนยาออกจากตลาดทันที แม้บริษัทยาโดยมากจะไม่วางขายยาตั้งแต่ในช่วงนี้ แต่ก็ไม่แปลกที่ยาซึ่งยังอยู่ในการทดลองทางคลินิกระยะ 3 อยู่ได้วางตลาดขายแล้ว^[19]

อัตราความสำเร็จ

จนถึงปี 2010 ยาแคนดิเดตอัตราร้อยละ 50 ไม่ผ่านการทดลองระยะ 3 หรือว่าองค์การควบคุมไม่อนุมัติให้ขายยา^[20]

ค่าใช้จ่ายสำหรับการทดลองระยะ 2-3

ค่าใช้จ่ายจะขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายอย่าง ที่สำคัญสุดก็คือโรคที่ใช้รักษาและวิธีการดำเนินการทดลองทางคลินิก ในปี 2016 งานศึกษาระยะสองอาจมีค่าใช้จ่ายถึง 20 ล้านเหรียญสหรัฐ (ประมาณ 706 ล้านบาท) และระยะสามถึง 53 ล้านเหรียญ (ประมาณ 1,870 ล้านบาท)^[21]

ระยะ 4

การทดลองระยะ 4 เรียกอีกอย่างหนึ่งว่า การทดลองสอดส่องหลังวางตลาด (postmarketing surveillance) หรือการทดลองยืนยัน (confirmatory trial) เป็นการสอดส่องดูแลความปลอดภัยและให้ความสนับสนุนช่วยเหลือทางเทคนิคหลังจากยาได้รับอนุมัติให้วางตลาดขาย เช่น ที่อนุมัติในโปรแกรมอนุมัติเร่งด่วนขององค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA Accelerated Approval Program)^[22] องค์กรอนุมัติยาของรัฐอาจบังคับให้ทำการศึกษาระยะ 4 หรือบริษัทยาอาจทำเพื่อแข่งขัน (เช่น หาตลาดใหม่สำหรับยา) หรือเพราะเหตุผลอื่น ๆ (เช่น ยาอาจยังไม่ได้ทดสอบว่ามีปฏิสัมพันธ์กับยาอื่น ๆ หรือไม่ หรือยังไม่ทดลองกับกลุ่มประชากรโดยเฉพาะ ๆ เช่นหญิงตั้งครรภ์ ผู้ปกติจะไม่เข้าร่วมการทดลองระยะอื่น ๆ)^[3][10] การเฝ้าตรวจความปลอดภัยออกแบบให้ตรวจจับผลไม่พึงประสงค์ที่มีน้อยหรือเกิดในระยะยาวกับกลุ่มประชากรที่ใหญ่กว่าโดยใช้เวลานานกว่าที่ทำได้ในการทดลองระยะ 1-3^[10][22] อันตรายที่พบในการทดลองระยะ 4 อาจมีผลทำให้เลิกขายยา หรือจำกัดใช้เฉพาะในบางกรณี ตัวอย่างที่เกิดเร็ว ๆ นี้คือ cerivastatin (เริ่มขายปลายคริสต์ทศวรรษ 1990 เลิกขายทั่วโลก 2001) troglitazone (อนุมัติในสหรัฐต้นปี 1997 เลิกขายในสหราชอาณาจักรปลายปี 1997) และ rofecoxib (อนุมัติในสหรัฐกลางปี 1999 เลิกขายทั่วโลกปลายปี 2004) ระยะสั้นสุดของการทดลองระยะนี้อยู่ที่ 2 ปี^{[ต้องการอ้างอิง]}

ค่าใช้จ่ายรวมยอด

จนถึงปี 2013 กระบวนการพัฒนายาเริ่มตั้งแต่ระยะพรีคลินิกจนถึงการวางตลาดอาจใช้เวลา 12-18 ปีและมักมีค่าใช้จ่ายเกิน 1,000 ล้านเหรียญสหรัฐ (ประมาณ 31,000 ล้านบาท)^[23][24]

เชิงอรรถ

1. 1/50–1/100 ของขนาดยาที่ได้ผลในสัตว์ทดลอง^[4]
2. ในประเทศไทย นักเภสัชวิทยาคลินิก (clinical pharmacologist) อาจเป็นผู้ทำ เป็นนักวิทยาศาสตร์การแพทย์ที่ฝึกมาเพื่อทำงานวิจัยโดยเฉพาะ ชำนาญในสาขาเภสัชวิทยาพื้นฐานและเภสัชวิทยาคลินิก ทำการทดลองโดยแพทย์เป็นผู้ดูแลเพื่อลดภาระของแพทย์^[5]
3. 20-80 คน^[4]
4. 1-3 พันคนหรือมากกว่า^[6]
5. เป็นระยะ 5 เท่าของครึ่งชีวิตยา^[4]
6. ระยะ 2a เป็นการทดลองหาขนาดยาที่เหมาะสมและไม่เป็นพิษ ทำต่อจากระยะที่ 1 กับอาสาสมัครจำนวนมากขึ้น เพราะขนาดยาที่ได้จากระยะที่ 1 อาจยังไม่เหมาะสมแน่นอน^[14]
7. ระยะ 2b ทดลองขนาดยาที่ได้จากระยะ 2a โดยตรวจสอบประสิทธิภาพและความปลอดภัย รูปแบบการทดลองเป็นแบบ case series ซึ่งไม่มีกลุ่มควบคุม และแบบการทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCT)^[14]
8. องค์กรควบคุมในประเทศต่าง ๆ รวมทั้ง

   • สหรัฐอเมริกา - องค์การอาหารและยาสหรัฐ (FDA)
   • แคนาดา - Health Canada
   • สหภาพยุโรป - สำนักงานยายุโรป (EMA)
   • ญี่ปุ่น - กระทรวงสาธารณสุข แรงงาน และสวัสดิภาพ (ญี่ปุ่น: 厚生労働省)

อ้างอิง

1. การวิจัยแบบทดลองทางคลินิกเพื่อเปรียบเทียบคุณค่าของกระบวนการป้องกันหรือรักษาโรค (2011), 11.1 บทนำ, p. 122
2. DeMets D.; Friedman L.; Furberg, C. (2010). Fundamentals of Clinical Trials (4th ed.). Springer. ISBN 978-1-4419-1585-6.
3. "Step 3. Clinical research". US Food and Drug Administration. 2016-10-14. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-06-20. สืบค้นเมื่อ 2017-02-01.
4. การวิจัยแบบทดลองทางคลินิกเพื่อเปรียบเทียบคุณค่าของกระบวนการป้องกันหรือรักษาโรค (2011), 11.2 ขั้นตอนของ Clinical trial, ขั้นตอนที่ 1, p. 123
5. การวิจัยแบบทดลองทางคลินิกเพื่อเปรียบเทียบคุณค่าของกระบวนการป้องกันหรือรักษาโรค (2011), 11.2 ขั้นตอนของ Clinical trial, p. 124
6. การวิจัยแบบทดลองทางคลินิกเพื่อเปรียบเทียบคุณค่าของกระบวนการป้องกันหรือรักษาโรค (2011), 11.2 ขั้นตอนของ Clinical trial, ขั้นตอนที่ 3, p. 124
7. CDER (January 2006). "Exploratory IND Studies" (PDF). Guidance for Industry, Investigators, and Reviewers. Food and Drug Administration. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิม (PDF)เมื่อ 2009-07-09. สืบค้นเมื่อ 2010-06-15. {{cite journal}}: Cite journal ต้องการ |journal= (help)
8. การวิจัยแบบทดลองทางคลินิกเพื่อเปรียบเทียบคุณค่าของกระบวนการป้องกันหรือรักษาโรค (2011), 11.2 ขั้นตอนของ Clinical trial, p. 122
9. The Lancet (2009). "Phase 0 trials: a platform for drug development?". Lancet. 374 (9685): 176. doi:10.1016/S0140-6736(09)61309-X. PMID 19616703.
10. "Phases of clinical trials". Canadian Cancer Society. 2017. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2014-07-03. สืบค้นเมื่อ 2017-02-01.
11. "NCI Dictionary". National Cancer Institute. 2011-02-02. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-04-13.
12. Shamoo, Adil E (2008). "The Myth of Equipoise in Phase 1 Clinical Trials". Medscape J Med. 10 (11): 254. PMC 2605120. PMID 19099004.
13. Norfleet Elizabeth; Gad Shayne Cox (2009). Gad, Shayne Cox (บ.ก.). Phase I Clinical Trials. Clinical Trials Handbook. p. 247.
14. การวิจัยแบบทดลองทางคลินิกเพื่อเปรียบเทียบคุณค่าของกระบวนการป้องกันหรือรักษาโรค (2011), 11.2 ขั้นตอนของ Clinical trial, ขั้นตอนที่ 2, p. 123
15. Yuan, Jiacheng; Pang, Herbert; Tong, Tiejun; Xi, Dong; Guo, Wenzhao; Mesenbrink, Peter (2016). "Seamless Phase IIa/IIb and enhanced dose-finding adaptive design". Journal of Biopharmaceutical Statistics. 26 (5): 912–923. doi:10.1080/10543406.2015.1094807. ISSN 1520-5711. PMC 5025390. PMID 26390951.
16. "New drugs failing Phase II and III clinical trials". MedCity News. 2011-06-02.
17. "Clinical Development Success Rates 2006-2015" (PDF). bio.org. เก็บ (PDF)จากแหล่งเดิมเมื่อ 2016-07-01. สืบค้นเมื่อ 2018-02-11.
18. "Guidance for Institutional Review Boards and Clinical Investigators". Food and Drug Administration. 1999-03-16. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2001-05-06. สืบค้นเมื่อ 2007-03-27.
19. Arcangelo, Virginia Poole; Peterson, Andrew M (2005). Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-5784-3.{{cite book}}: CS1 maint: multiple names: authors list (ลิงก์)
20. Arrowsmith, John (2011-02-01). "Trial watch: Phase III and submission failures: 2007-2010". Nat Rev Drug Discov. 10 (2): 87. doi:10.1038/nrd3375. PMID 21283095.
21. Sertkaya, A; Wong, H. H.; Jessup, A; Beleche, T (2016). "Key cost drivers of pharmaceutical clinical trials in the United States". Clinical Trials. 13 (2): 117–26. doi:10.1177/1740774515625964. PMID 26908540.
22. "What Are the Phases of Clinical Trials?". American Cancer Society. 2017. เก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 2020-06-06. สืบค้นเมื่อ 2017-07-17.
23. Holland, John (2013). "Fixing a broken drug development process". Journal of Commercial Biotechnology. 19. doi:10.5912/jcb588.
24. Adams, C. P.; Brantner, V. V. (2006). "Estimating the Cost of New Drug Development: Is It Really $802 Million?". Health Affairs. 25 (2): 420–8. doi:10.1377/hlthaff.25.2.420. PMID 16522582.

แหล่งข้อมูลอื่น

• ศ.น.พ. กัมมันต์ พันธุมจินดา; ผ.ศ.น.พ.ด.ร. ธนินทร์ อัศววิเชียรจินดา; ศ.น.พ.ด.ร. จิตร สิทธีอมร (พฤษภาคม 2011). ศ.น.พ. พิเชฐ สัมปทานุกุล (บ.ก.). บทที่ 11 - การวิจัยแบบทดลองทางคลินิกเพื่อเปรียบเทียบคุณค่าของกระบวนการป้องกันหรือรักษาโรค. หลักการทำวิจัย : สู่ความสำเร็จในการปฏิบัติ. กทมฯ: ศูนย์วิทยาการวิจัยแพทยศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย. pp. 122–138. ISBN 978-616-551-305-0.