G protein

G proteini (guanin nukleotid vezujući proteini) su familija proteina kaja učestvuje u prenosu hemijskih signala izvan ćelije, i uzrokuje promene unutar ćelije. Oni komuniciraju signale mnogih hormona, neurotransmitera, i drugih signalnih faktora.^[1]

Fosducin- transducin beta-gama kompleks. Beta i gama podjedinice G-proteina su prikazane u plavoj i žutoj boji, respektivno.

Guanozin difosfat

Guanozin trifosfat

G protein spregnuti receptori su transmembranski receptori. Signalni molekuli se vezuju za domen lociran izvan ćelije. Intracelularni domen aktivira G proteine. G proteini aktiviraju kaskadu drugih jedinjenja, i što dovodi do ćelijskih promena.

G protein kompleksi se vezuju za fosfatne grupe. Oni funkcionišu kao molekularni prekidači. Kad su vezani za kompleks sa tri fosfatne grupe (guanozin trifosfat (GTP)), oni su “uključeni“, do kad su vezani za kompleks sa samo dve fosfatne grupe (guanozin difosfat (GDP)), oni su isključeni.

G proteini regulišu metaboličke enzime, jonske kanale, transportere, i druge delove ćelijske mašinerije, kontrolišući time transkripciju, motilnost, kontraktilnost, i sekreciju, i time u širem smislu regulišu sistemske funkcije poput embrionskog razvoja, učenja i memorije, i homeostaze.^[2]

G proteine su otkrili Alfred G. Gilman i Martin Rodbel tokom njihovog istraživanja ćelijske stimulacije adrenalinom. Oni su utvrdili da kad se adrenalin veže za receptor, receptor ne stimuliše enzime direktno. Umesto toga, stimulacija se odvija kroz G protein, koji stimuliše jedan od enzima, na primer adenilat ciklazu, koja proizvodi sekundarni glasnik ciklični .^[3] Za to otkriće, njima je dodeljena Nobelova nagrada za fiziologiju ili medicinu 1994 godine.^[4]

G proteini pripadaju većoj grupi enzima zvanih GTPaze.

Funkcija

G proteini su važni signal transdukujući molekuli u ćelijama. Malfunkcija signalnih puteva dovodi do mnogih bolesti, kao što su dijabetes, slepilo, alergije, depresija, kardiovaskularni defekti, i neke forme raka. Procenjuje se da su receptori celularne mete za više od polovine modernih lekova.^[5]

Ljudski genom sadrži oko 950 G protein-spregnutih receptora, koji detektuju fotone (svetlost), hormone, faktore rasta, lekove, i druge endogene ligande. Približno 150 GPCR receptora nađenih u ljudskom genomu ima nepoznate funkcije.

Tipovi G protein signalizacije

Termin G protein se može odnositi na dve distinktne familije proteina. Heterotrimerni G proteini se ponekad nazivaju velikim G proteinima. Oni su aktivirani G protein-spregnutim receptorima, i sastoje se od alfa (α), beta (β), i gama (γ) podjedinica. Postoje takođe i mali G proteini (20-25 ), koji pripadaju superfamiliji malih GTPaza. Ti proteini su homologni sa alfa (α) podjedinicom nađenom kod heterotrimera, ali su monomerni. Međutim, oni takođe vezuju i , i učestvuju u transdukciji signala.

Heterotrimerni G proteini

Glavni članak: Heterotrimerni G proteini

Razni tipovi heterotrimernih G proteina imaju zajednički mehanizam. Oni se aktiviraju u responsu na konformacionu promenu G protein-spregnutog receptora, razmenjuju za , i disociraju se da bi aktivirali druge proteine u putu prenosa signala. Specifični mehanizmi, međutim, se razlikuju među vrstama.

Zajednički mehanizam

Aktivacioni ciklus G-proteina receptorima

Receptorom-aktivirani G proteini se vezuju za unutrašnju stranu ćelijske membrane. Oni se sastoje od i čvrsto povezane podjedinice. Postoji više klasa podjedinica: (G stimulatori), (G inhibitori), (G drugi), , i su neki od njih. Oni se različito ponašaju nakon prepoznavanja efektora, ali imaju sličan mehanizam aktivacije.

Aktivacija

Kad ligand aktivira G protein-spregnuti receptor, on indukuje konformacionu promenu receptora koja dozvoljava receptoru da funkcioniše kao faktor razmene guanin nukleotida () koji razmenjuje za na podjedinici. Po tradicionalnom shvatanju aktivacije heterotrimernih proteina, ta razmena otpočinje disocijaciju podjedinice, vezane za , od dimera i od receptora. Postoje i alternativni modeli koji sugestiraju molekularno preuređivanje, reorganizaciju, i pri-formiranje kompleksa molekulskih efektora.^[6][7] G_α-GTP i G_βγ mogu da aktiviraju različite signalne kaskade (ili puteve sekundarnih glasnika) i efektorskih proteina, dok je receptor spreman da aktivira sledeći G protein.

Terminacija

podjedinica će vremenom hidrolizirati vezani u putem svoje inherentne enzimske aktivnosti, čime se omogućava ponovno vezivanje za i početak novog ciklusa. (ili ) grupa proteina dejstvuje kao -aktivirajući proteini (), specifično za podjedinice. Efekat tih proteina je ubrzanje hidrolize u i terminacija prenosa signala. U nekim slučajevima, sam efektor može posedovati unutrašnju aktivnost, što pomaže u deaktiviranju puta. To je slučaj sa fosfolipazom beta, koja ima aktivnost unutar svog -terminalnog regiona. To je alternativna forma regulacije podjedinice.

Specifični mehanizmi

• aktivira -zavisni put koji stimuliše produkciju iz . To se ostvaruje direktnom stimulacijom za membranu-vezanog enzima adenilat ciklaza. cAMP dejstvuje kao sekundarni glasnik, koji interaguje sa i aktivira proteinsku kinazu A (). može da fosforilizira veliki broj nizvodnih ciljeva.
• inhibira produkciju iz .
• stimuliše za membranu-vezanu fosfolipazu beta, koja odseca PIP₂ (mali membranski fosfoinozitol) u dva sekundarna glasnika, i diacilglicerol ().
• učestvuju u signalizaciji Ro familije (kroz superfamiliju) i kontrolišu remodelovanje ćelijskog citoskeletona, i tako regulišu ćelijsku migraciju.
• ponekad takođe ima aktivne funkcije, npr. sprezanje sa -tipom kalcijum kanala.

Male

Glavni članak: Male GTPaze

Male takođe vezuju i , i učestvuju u transdukciji signala. Ti proteini su homologni sa alfa (α) podjedinicom nađenom u heterotrimerima, ali postoje kao monomeri. To su mali (20-25 ) proteini koji vezuju guanozin trifosfat (). Ova proteinska familija je homologna sa , i stoga se naziva superfamilijom .

Lipidacija

Da bi se vezali za unutrašnju stranu membrane plazme, mnogi G proteini i male podležu lipidaciji, drugim rečima, oni su kovalentno modifikovani sa lipidnim ekstenzijama. Oni mogu biti vezani za miristinsku ili palmitinsku kiselinu, ili su prenilovani.