Санфилипов синдром

Санфилипов синдром или мукополисахаридоза тип III је болест из групе рецесивно наслеђених метаболичких поремећаја, разградње и депоновања киселих глукозаминогликана у лизозомима, познатих и под називом мукополисахаридозе (МПС). Група ових болести узрокована је недостатком лизозомских ензима потребних за деградацију мукополисахарида или глукозаминогликана (ГАГ), због чега се мукополисахаридозе карактеришу таложењем мукополисахарида у организму и појавом патолошких промена у јетри, централном нервном систему и другим органима. До данас је познато једанаест различитих лизозомских ензимских аномалија, које узрокује 7 различитих и признатих фенотипова МПС. Сви типови мукополисахаридоза наслеђују се аутозомно рецесивно, осим Хантеровог синдрома, који је наслеђује рецесивно преко X хромозома.^[2]

Санфилипов синдром
Структура хепаран сулфата, једног од продуката који се ствара у ткивима особа са Санфилипеовим синдромом
Симптоми	Глувоћа, интелектуална ретардација; деменција; губитак покретљивости
Прогноза	Животни век је скраћен; већина пацијената преживљава све до тинејџерских година, мада неке могу преживети до својих 30-их
Фреквенција	1 у 70.000[1]

Санфилипов синдром настаје као резултат недостатка или одсуства 4 различита ензима који су неопходни за деградирање глукозаминогликана (ГАГ) хепаран сулфата. Сваки од недостатака ензима дефинише другачији подтип Санфилиповог синдрома, па разликујемо: тип IIIА (Санфилипо А), тип IIIБ (Санфилипо Б), тип IIIЦ (Санфилипо Ц) и тип IIIД (Санфилипо Д). Z^[3][4][5][6]

Прогноза синдрома за болеснике је лоша. Ток је прогресиван, смрт настаје у спастичкој квадриплегији у другој деценији живота. Лечењеје за сада симптоматско. У следећој трудноћи мајкама које су родиле дете оболело од МПС III препоручје се пренатална дијагностика — ензимска анализа из култивисаних хорионских ресица постељице.

Ову мукополисахаридозу, која се сматра најчешћом од наведених генетских поремећаја, са инциденцом 1 случај на 70.000 новорођенчади, први је описао 1963. године на Годишњем састанку америчког педијатријског друштва, амерички педијатар Силвестер Санфилипе (по коме је и сидром добио назив).^[7][8]

Историја

Године 1961. др Харис је први описао клиничке манифестације мукополисахаридозе код девојчице са хепатоспленомегалијом, нормалним изгледом скелета и излучивањем мокраћом великих количина хепаран сулфата.

Године 1962. и 1963. Санфилипо са сарадницима описао је посебан облик болести код осморо деце са знацима менталне ретардације и високим нивоом хепаран сулфата. Овај синдром мукополисахаридозе тип III, који је описао Санфилипо њему у част, сада носи његово име.

Године 1974. године, Аутио и сарадници користе термин „гарголе” да опишу карактеристични изглед лица детета са знацима аспартил-гликозаминурије.

Епидемиологија

Учесталост на глобалном нивоу

Nelson Ј. је 1997. године пријавио учесталост Санфилиповог синдрома у Северној Ирској, која је износила 1 случај на 280.000 живорођених (0,36 случаја на 100.000 живорођених).^[9]

Poorthuis и сар, су 1999. године у Холандији, инциденцу за све поремећаје изазване муцополисахаридозом у Холандији која је износила 4,5 случајева на 100.000 живорођених.^[10] У оквиру ове инциденције, на мукополисахаридозу III односило се 47% свих случајева мукополисахаридоза, са преваленцом од 1,89 случаја на 100 000 живорођених. У овој студији, мукополисахаридоза IIIА је имала преваленцу у моменту рођења од 1,16 случајева на 100.000 новорођенчади.

Meikle PJ. и сарадници аутори 1999. године навели су преваленцију мукополисахаридозе IIIА од 1 у 114.000 живорођених и преваленцију мукополисахаридозе IIIБ као 1 у 211.000 живорођених.^[11] Мукополисахаридоза IIIС и мукополисахаридоза IIIД су се јављале знатно ређе са преваленцом, 1 у 1.407.000 рођених и 1 на 1.056.000 живорођених.

Преваленца мукополисахаридозе III у 1999. по Meikle-у и сарадницима
Тип Санфилиповог синдрома	Приближна инциденца	Проценат	Година почетка
A	1 у 100.000 [11]	60%	1,5-4
B	1 у 200.000 [11]	30%	1-4
C	1 у 1.500,000 [11]	4%	3-7
D	1 у 1.000.000 [11]	6%	2-6

У регистру који је саставила МПС Аустралија 2000. године, навела је инциденцу 1 случај на 66.000 живорођених за све подтипове Санфилиповог синдрома. У оквиру ове комбиноване статистике, инциденца пријављена за сваки подтип мукополисахаридозе III је била једнака преваленцији коју је 1999. године навела Meikle PJ.

Морталитет / Морбидитет

Санфилипов синдром карактерише погоршање и клиничка прогресије са неповољном прогнозом. Временом, пацијенти развијају дегенерацију ЦНС која напредује до стања вегетације.

Смрт се обично јавља пре 20 година, првенствено због кардиопулмонарне инсуфицијенције изазване опструкцијом дисајних путева и/или плућне инфекције.

Тип IIIА је најтежи подтип — у коме већина пацијената умре током тинејџерских година.

Раса

Мукополисахаридоза не показује расне разлике.

Пол

Сви подтипови мукополисахаридозе III су наследне аутозомно рецесивне болести у Менделовом облику. Генетске мутације се налазе у аутозомима, а не у полним хромозомима — стога, Санфилиппов синдром подједнако погађа мушкарце и жене.^[12]

Старост

Деца са Санфилиппо синдромом су рођена без клиничких карактеристика метаболичког поремећаја. У првим годинама живота јавља се агресивна понашања, са израженом хиперактивношћу и деструктивним тенденцијама. Соматске знаци, као што су: благи органомегалија, без замагљивања рожњаче и ортопедске абнормалности, могу бити присутни. Неуролошка дегенерација обично почиње код деце старије од 6 година (понекад чак и млађе). Смрт се најчешће не догађа до пубертета.

Патогенеза

Клиничке карактеристике Санфилипоg синдрома, укључујући и значајне промене у ЦНС (мозгу и кичменој мождини), резултат су прогресивне лизозомске акумулације ГАГ - хепаран сулфата.^[13]

Како су четири ензима укључена у различите подтипове Санфилиповог синдрома, на доњој табели приказана су четири ензимске варијанте Санфилиповог синдрома, према типу ензима:

'

Тип	Ознака	Ензимски дефицит	Акумулирајући супстрат
тип III А	Sanfilippo A — ОМIМ 25 2900	хепаран сулфат сулфатаза, [14]	хепаран сулфат
тип III B	Sanfilippo B — ОМIМ 25 2920	Н-ацетил-алфа-Д-глукозаминидаза (НАГ,[15]	хепаран сулфат
тип III C	Sanfilippo C — ОМIМ 25 2930	ацетил-СоA-алфа-ацетилглукозаминид трансфераза	хепаран сулфат
тип III D	Sanfilippo D — ОМIМ 25 2940	N-ацетилглукозаминид-6-сулфатаза	хепаран сулфат

Као резултат различитих недостатака ензима, долази до повећаног излучивања хепаран сулфата у мокраћи у пацијената са мукополисахаридозом типа III — Санфилиповог синдрома.

Посебна варијанта или тип Санфилиповог синдрома не може се одредити само на основу клиничких карактеристика, и зато се прецизна идентификација специфичног облика Санфилиповог синдрома заснива искључиво на ензимским тестовима.

Клиничка слика

Valstar M. J. и сар. (2010), у ретроспективној студији описали су клиничке карактеристика 92 пацијента са МПС IIIА, укључујући 32 жива и 60 умрлих појединца. Како су утврђене широке фенотипске варијабилности, пацијенти се могу поделити у 3 главне групе: тешки, средњи и атенуирани фенотип.^[16]

Они са озбиљним фенотипом постали су потпуно зависни од персоналних асистената и инвалидских колица у тинејџерским годинама, док су они са средњим фенотипом имали спорију регресију способности и могли су да живе самостално и у одраслом добу. Они са отежаном формом достигли су много веће развојне нивое и могли су да постигну одређени ново говора и ходање, и дуже живе до одраслог доба. Међу читавом групом, већина је имала нормалан развој у првој години живота, са појавом клиничких симптома у просеку од 2,5 године.

Симптоми болести укључују: кашњење у развоју, одложен развој говора и проблеме у понашању. Проблеми понашања укључивали су немир, трептање трепавице, који су се отежано смањивале с временом како је напредовало неуролошко погоршање. Остали симптоми укључују проблеме са спавањем и слухом, повремене инфекције горњих дисајних путева, дијареју и епилепсију.

Просечна старост болесника у моменту смрти износила је 18 година, најчешће због пнеумоније.

Дијагноза

Физикални преглед

Клиничким прегледом се уочавају: велика глава са грубим цртама лица, деформације скелета и хепатоспленомегалија (увећање јетре и слезине). Ментална ретардација: IQ-48.^[7]

Сликовне методе

На рендгенском снимку скелета потврђена је дијагноза - мултипла епифизална дизостоза (Dysostosis epifisealis multiplex).

Генетика

Кариотип: 46, XY. Испитивањем ензимске активности не може це прецизно дефинисати здрав хетерозигот. Велики број мутација на различитим локусима и велика генска хетерогеност мукополисахаридоза отежава молекуларну дијагностику.

Генетика Санфилиповог синдрома (MPS III)
Тип MPS III тип	ген	ензим	хромозомски регион
MPS-III A (Sanfilippo A)	SGSH	хепаран сулфамидаза	17q25.3
MPS-III B (Sanfilippo B)	NAGLU	алфа-N-ацетилглукозаминидаза	17q21.2
MPS-III C (Sanfilippo С)	HGSNAT	ацетил-SoA-алфа-N-ацетилглукозаминид-N-трансфераза	8p11.21
MPS-III D (Sanfilippo D)	GNS	N-ацетилглукозаминид-6-сулфат сулфатаза	12q14.3

Лабораторија

Клиничка сумња на мукополисахаридозу индиковала је метаболички скрининг из јутарње мокраће, а позитиван тест Толуидин плаво указао је на повећану екскрецију мукополисахарида.

Даљу лабораторијску дијагностику чине анализе уринарних глукозаминогликана (квантитативним или електрофоретским фракцијама) и потврда специфичног ензимског дефицита у леукоцитима периферне крви.^[17]

Дефицит хепаран сулфамидазе дефинитивно поставља дијагнозу Санфилиповог синдрома тип IIIА (МПСIII).

Терапија

Иако постоји ензимска терапија која значајно продужава живот болеснику, она не утиче на промене у централном нервном систему.

Тренутно је у фази истраживања, терапије заснована на директном апликовању лека у мозак, који може да утиче на редукцију промена и у централном нервном систему. Међутим докази су ограничени, с обзиром да постоји јако мало рандомизираних клиничких студија и података у медицинској литератури. У поређењу с плацебом, доказано је да је лечење идурсулфазом особа са мукополисахаридозом довело до одређених побољшања хода и до смањења излучивања абнормалних мукополисахарида у мокраћи. Такође за сада није пронађен доказ доступан у литератури који би показивао да тај поступак смањује компликације болести везане уз квалитет живота и смртност.^[18]

Прогноза

Санфилипов синдром је прогресиван поремећај са врло лошом прогнозом због тешке дегенерације централног нервног система са прогресијом до вегетативног стања.

Већина пацијената не живи дуже од 20 година, а смрт првенствено настаје као последица респираторних компликација.

Види још

• Хантеров синдром
• Мукополисахаридоза