Nebivolol

Nebivolol je zaviralec beta receptorjev, ki se uporablja za zdravljenje visokega krvnega tlaka (hipertenzije) in srčnega popuščanja.^[2] Kot pri ostalih zaviralcih beta receptorjev je na splošno manj uporabljan v zdravljenju hipertenzije.^[3] Uporablja se lahko samostojno ali skupaj z drugimi zdravili za zniževanje krvnega tlaka.^[3] Jemlje se ga peroralno.^[3]

Nebivolol

Klinični podatki
Blagovne znamke	Nebilet, Bystolic, drugi (v SLO: Nebilet, Neldivex ...[1])
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a608029
Licenčni podatki	ZDA DailyMed: Nebivolol ZDA FDA: Nebivolol
Nosečnostna kategorija	AU: C
Način uporabe	skozi usta
Oznaka ATC	C07AB12 (WHO)
Pravni status
Pravni status	UK: Rp (Le na recept) ZDA: ℞-only
Farmakokinetični podatki
Vezava na beljakovine	98 %
Presnova	jetrna (preko encima CYP2D6)
Razpolovni čas	10 h
Izločanje	skozi ledvice in z blatom
Identifikatorji
Številka CAS	118457-14-0
PubChem CID	71301
IUPHAR/BPS	7246
DrugBank	DB04861
ChemSpider	64421
UNII	030Y90569U
KEGG	D05127 as HCl: D06622
ChEMBL	ChEMBL434394
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID9040556
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C22H25F2NO4
Mol. masa	405,44 g·mol−1
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES Fc4cc1c(OC(CC1)C(O)CNCC(O)C3Oc2ccc(F)cc2CC3)cc4
InChI InChI=1S/C22H25F2NO4/c23-15-3-7-19-13(9-15)1-5-21(28-19)17(26)11-25-12-18(27)22-6-2-14-10-16(24)4-8-20(14)29-22/h3-4,7-10,17-18,21-22,25-27H,1-2,5-6,11-12H2 Key:KOHIRBRYDXPAMZ-UHFFFAOYSA-N

Med pogoste neželene učinke spadajo omotica, občutek utrujenosti, slabost in glavobol.^[3] Resni neželeni učinki lahko vključujejo srčno popuščanje in bronhospazem.^[3] Njegova uporaba v času nosečnosti in dojenja ni priporočljiva.^[2][4] Deluje tako, da blokira beta-1 adrenergične receptorje v srcu in širi krvne žile.^[3][5]

Nebivolol so patentirali leta 1983, v medicinsko uporabo pa je prišel leta 1997.^[6] Na tržišču so generična zdravila.^[1] Leta 2019 je bilo to 191. najpogosteje predpisano zdravilo v ZDA z več kot tremi milijoni receptov.^[7][8]

Uporaba

Uporablja se za zdravljenje visokega krvnega tlaka in srčnega popuščanja,^[2] natančneje pri zdravljenju angine pektoris, za zmanjšanje srčnega utripa in kontraktilnosti. To je pomembno pri bolnikih, pri katerih je treba zmanjšati potrebo srca po kisiku s tem, da je kri, ki prihaja preko stenoziranih ali zoženih arterij, zadostna.

Zaviralci ACE, antagonisti receptorjev angiotenzina II, zaviralci kalcijevih kanalčkov in tiazidni diuretiki imajo na splošno prednost pred zaviralci beta receptorjev pri zdravljenju primarne hipertenzije ob odsotnosti sočasnih bolezni.^{[9][10][11][12]}

Kontraindikacije

Nebivolol se ne sme uporabljati v naslednjih primerih:

• huda bradikardija
• srčni blok druge ali tretje stopnje
• bolniki v kardiogenem šoku
• dekompenzirano srčno popuščanje
• sindrom bolnega sinusa (razen če je na mestu že stalni srčni spodbujevalnik)
• bolniki s hudo okvaro jeter (razred B po Child-Pughu)
• bolniki, ki so preobčutljivi na katero koli sestavino zdravila

Neželeni učinki

Med pogoste neželene učinke nebivolola spadajo:

• glavobol
• parestezija
• omotičnost
• počasen srčni utrip (bradikardija)

Farmakologija in biokemija

Beta-1 selektivnost

Zaviralci beta receptorjev pomagajo bolnikom s srčno-žilnimi boleznimi, da blokirajo receptorje podtipa beta-1, medtem pa so številni neželeni učinki teh zdravil posledica hkratne blokade beta-2 receptorjev.^[13] Zaradi tega zaviralci beta receptorjev, ki selektivno blokirajo le beta-1 adrenergične receptorje (imenovani kardioselektivni ali beta-1 selektivni zaviralci beta) povzročajo manj neželenih učinkov (na primer bronhokonstrikcija) kot tista zdravila, ki neselektivno blokirajo tako beta-1 kot beta-2 receptorje.

V laboratorijskih testiranjih, opravljenih na biopsiranem srčnem tkivu, se je nebivolol izkazal za najbolj beta-1 selektivnega od vseh testiranih zaviralcev beta receptorjev, saj je približno 3,5-krat bolj selektiven za beta-1 kot bisoprolol.^[14] Vendar pa je selektivnost učinkovin za receptorje pri ljudeh bolj zapletena in je odvisna od odmerka zdravila in genetskega profila bolnika, ki jemlje zdravilo.^[15] Učinkovina je zelo kardioselektivna pri 5 mg.^[16] Pri odmerkih nad 10 mg nebivolol izgubi kardioselektivnost in blokira tako beta-1 kot beta-2 receptorje.^[15] Čeprav je priporočeni začetni odmerek nebivolola 5 mg, so za zadosten nadzor krvnega tlaka včasih potrebni tudi odmerki do 40 mg.^[15] Ob tem je pomembno tudi, da nebivolol ni kardioselektiven, če ga jemljejo bolniki z genetsko zasnovo, zaradi katere slabo presnavljajo nebivolol (in druge učinkovine) ali z zaviralci CYP2D6.^[15] Kar 1 od 10-ih belcev in še več temnopoltih ljudi slabo presnavlja preko CYP2D6 in imajo zato manj koristi od kardioselektivnosti nebivolol, čeprav trenutno ni neposredno primerljivih študij.

Nebivolol^[17] je selektivni zaviralec receptorjev beta-1, hkrati pa deluje tudi kot agonist na receptorje beta-3. Receptorji beta-3 so v žolčniku, sečniku in rjavem maščevju. Njihova vloga v žolčniku ni pojasnjena, v rjavem maščevju pa naj bi imeli vlogo pri lipolizi in termogenezi. V sečniku naj bi povzročali relaksacijo mišičja in preprečevali praznjenje mehurja oziroma uriniranje.^[18][19][20]

Zaradi encimske inhibicije fluvoksamin poveča izpostavljenost nebivololu in njegovemu aktivnemu hidroksiliranemu presnovku (4-OH-nebivolol) pri zdravih prostovoljcih.^[21]

Vazodilatacijsko delovanje

Nebivolol je edinstven med zaviralci adrenergičnih receptorjev beta.^[22] Za razliko od karvedilola ima vazodilatacijski učinek, ki ga še krepi dušikov oksid (NO) s stimulacijo receptorjev beta-3.^[23][24][25] Skupaj z labetalolom, celiprololom in karvedilolom je eden od štirih zaviralcev receptorjev beta, ki imajo poleg učinka na srce tudi vpliv na razširitev krvnih žil.^[25]

Antihipertenzivni učinek

Nebivolol znižuje krvni tlak z zmanjšanjem perifernega žilnega upora in znatno poveča iztisni volumen z ohranjanjem minutnega volumna.^[26] Neto hemodinamski učinek nebivolola je rezultat ravnovesja med zaviralnimi učinki blokade beta receptorjev in delovanjem, ki ohranja srčni iztis.^[27] Antihipertenzivni učinki so bili pri nebivololu bistveno višji kot pri placebu v preizkušanjih, ki so vključevala skupine bolnikov, ki so veljali za reprezentativne za ameriško populacijo s hipertenzijo, pri temnopoltih ljudeh in pri tistih, ki so prejemali sočasno zdravljenje z drugimi antihipertenzivi.^[28]

Farmakologija stranskih učinkov

Več študij je pokazalo, da ima nebivolol manj tipičnih neželenih učinkov v primerjavi z drugimi zaviralci adrenergičnih receptorjev beta, kot so utrujenost, velika depresivna motnja, bradikardija ali impotenca.^[29][30][31] Vendar pa je po mnenju FDA^[32] Bystolic povezan s številnimi resnimi tveganji. To zdravilo je kontraindicirano pri bolnikih s hudo bradikardijo, srčnim blokom večjim od prve stopnje, kardiogenim šokom, dekompenziranim srčnim popuščanjem, sindromom bolnega sinusa (razen če je vstavljen stalni srčni spodbujevalnik), hudo okvaro jeter (Child-Pugh >B) in pri bolnikih, ki so preobčutljivi na katerokoli sestavino. Prav tako je zdravljenje s tem zdravilom povezano z opozorili glede nenadnega prenehanja zdravljenja, srčnega popuščanja, angine pektoris in akutnega miokardnega infarkta, bronhospastičnih bolezni, anestezije in večjih operacij, sladkorne bolezni in hipoglikemije, tirotoksikoze, periferne žilne bolezni in uporabe nedihidropiridinskih zaviralcev kalcijevih kanalčkov. Potrebni so tudi previdnostni ukrepi pri uporabi z zaviralci CYP2D6, okvarjenem delovanju ledvic in jeter ter anafilaktični reakciji. Zdravilo Bystolic je povezano tudi z drugimi tveganju, kar je opisano tudi v neželenih učinkih. V kliničnih študijah so namreč ugotovili številne neželene učinke, ki so se pojavili pri uporabi, z incidenco večjo ali enako 1% pri bolnikih in večjo pogostostjo kot pri bolnikih s placebom, vključno z glavobolom, utrujenostjo in omotico.

Opozorilo FDA o reklamnih trditvah

Konec avgusta 2008 je FDA izdala opozorilno pismo podjetju Forest Laboratories, v katerem je opozorila na pretirane in zavajujoče trditve v njihovem oglasu glede superiornosti in novosti zdravila.^[32]

Zgodovina

Leta 2001 je družba Mylan Laboratories pridobila pravice za nebivolol za ZDA in Kanado od družbe Janssen Pharmaceutica N.V. Nebivolol je trenutno registriran in tržen v več kot 50-ih državah. V ZDA se trži pod blagovno znamko Bystolic podjetij Mylan Laboratories in Forest Laboratories.

V Indiji je nebivolol na voljo pod imeni Nebula (Zydus Healthcare Ltd), Nebizok (Eris life-sciences), Nebicip (Cipla Itd), Nebilong (Micro Labs), Nebistar (Lupin Itd), Nebicard (Torrent), Nubeta (Abbott Healthcare Pvt Ltd – India) in Nodon (Cadila Pharmaceuticals). V Grčiji in Italiji nebivolol ponuja Menarini pod imenom Lobivon. Na Bližnjem vzhodu, v Rusiji in Avstraliji je registriran pod imenom Nebilet, v Pakistanu pa ga trži The Searle Company Limited pod imenom Byscard.

Viri

1. »Centralna baza zdravil«. Pridobljeno 12. februarja 2022.
2. British national formulary : BNF 76 (76 ed.). Pharmaceutical Press. 2018. str. 154. ISBN 9780857113382.
3. »Nebivolol Hydrochloride«. Drugs. Pridobljeno 10. februarja 2022.
4. »Nebivolol Pregnancy and Breastfeeding Warnings«. Drugs. Pridobljeno 10. februarja 2022.
5. de Boer, Rudolf A.; Voors, Adriaan A.; van Veldhuisen, Dirk J. (30. julij 2007). »Nebivolol: third-generation β-blockade«. Taylor & Francis Online. Pridobljeno 13. februarja 2022.
6. Fischer, J.; Ganellin, C. R. (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. str. 462. ISBN 9783527607495.
7. »The Top 300 of 2019«. Clin Calc. Pridobljeno 13. februarja 2022.
8. »Nebivolol«. Clin Calc. Pridobljeno 13. februarja 2022.
9. Reboussin, David M. (13. november 2017). »Systematic Review for the 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines«. AHA Journals. Pridobljeno 14. februarja 2022.
10. Fretheim, Atle (5. april 2012). »Comparative effectiveness of antihypertensive medication for primary prevention of cardiovascular disease: systematic review and multiple treatments meta-analysis«. NCBI. Pridobljeno 14. februarja 2022.
11. Bocchino Seleme, Vinicius (25. julij 2020). »Nebivolol for the Treatment of Essential Systemic Arterial Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis«. Springer Link. Pridobljeno 14. februarja 2022.
12. National Heart Foundation of Australia. National Blood Pressure and Vascular DiseaseAdvisory Committee (2016). Guideline for the diagnosis and management of hypertension in adults. Melbourne: Vic. ISBN 978-1-74345-110-6.
13. Tafreshi MJ, Weinacker AB (Avgust 1999). »Beta-adrenergic-blocking agents in bronchospastic diseases: a therapeutic dilemma«. Pharmacotherapy. 19 (8): 974–8. doi:10.1592/phco.19.11.974.31575. PMID 10453968. S2CID 32202416.
14. Bundkirchen, Andreas (26. januar 2003). »β1-adrenoceptor selectivity of nebivolol and bisoprolol. A comparison of [3H]CGP 12.177 and [125I]iodocyanopindolol binding studies«. Science Direct. Pridobljeno 15. februarja 2022.
15. »Prescribing information for Bystolic« (PDF). Pridobljeno 15. februarja 2022.
16. Nuttall, S. L. (10. junij 2003). »A comparison of the β1-selectivity of three β1-selective β-blockers«. Wiley Online Library. Pridobljeno 15. februarja 2022.
17. Rozec B, Erfanian M, Laurent K, Trochu JN, Gauthier C (april 2009). »Nebivolol, a vasodilating selective beta(1)-blocker, is a beta(3)-adrenoceptor agonist in the nonfailing transplanted human heart«. Journal of the American College of Cardiology. 53 (17): 1532–1538. doi:10.1016/j.jacc.2008.11.057. PMID 19389564.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
18. Sawa M, Harada H (2006). »Recent developments in the design of orally bioavailable beta3-adrenergic receptor agonists«. Current Medicinal Chemistry. 13 (1): 25–37. doi:10.2174/092986706775198006. PMID 16457637.
19. Ferrer-Lorente R, Cabot C, Fernández-López JA, Alemany M (september 2005). »Combined effects of oleoyl-estrone and a beta3-adrenergic agonist (CL316,243) on lipid stores of diet-induced overweight male Wistar rats«. Life Sciences. 77 (16): 2051–8. doi:10.1016/j.lfs.2005.04.008. PMID 15935402.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
20. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK (2003). Pharmacology (5th izd.). Edinburgh: Churchill Livingstone. str. 163. ISBN 0-443-07145-4.
21. Gheldiu, Ana-Maria; Vlase, Laurian. »Investigation of a Potential Pharmacokinetic Interaction Between Nebivolol and Fluvoxamine in Healthy Volunteers«. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. Pridobljeno 15. februarja 2022.
22. Rosei, Enrico Agabiti; Rizzoni, Damiano (18. september 2012). »Metabolic Profile of Nebivolol, a β-Adrenoceptor Antagonist with Unique Characteristics«. Springer Link. Pridobljeno 16. februarja 2022.
23. Galougahi, Keyvan Karimi (19. februar 2016). »β3 Adrenergic Stimulation Restores Nitric Oxide/Redox Balance and Enhances Endothelial Function in Hyperglycemia«. Journal of the American Heart Association. Pridobljeno 16. februarja 2022.
24. Weiss, R. »Nebivolol: a novel beta-blocker with nitric oxide-induced vasodilatation«. Atypon. Pridobljeno 16. februarja 2022.
25. Bakris, George. »An In-depth Analysis of Vasodilation in the Management of Hypertension: Focus on Adrenergic Blockade«. Journal of Cardiovascular Pharmacology. Pridobljeno 16. februarja 2022.
26. Kamp, Otto (1. avgust 2003). »Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension«. The American Journal of Cardiology. Pridobljeno 16. februarja 2022.
27. Gielen, W. »Nebivolol: a review of its clinical and pharmacological characteristics«. Dustri-Verlag. Pridobljeno 16. februarja 2022.
28. Baldwin, Claudine M.; Keam, Susan J. (17. avgust 2012). »Nebivolol«. Springer Link. Pridobljeno 16. februarja 2022.
29. Pessina, Achille C. »Metabolic Effects and Safety Profile of Nebivolol«. Journal of Cardiovascular Pharmacology. Pridobljeno 16. februarja 2022.
30. Weber, Michael A. (1. december 2005). »The Role of the New β-Blockers in Treating Cardiovascular Disease«. American Journal of Hypertension. Pridobljeno 16. februarja 2022.
31. Poirier, Luc. »Effects of nebivolol and atenolol on insulin sensitivity and haemodynamics in hypertensive patients«. Journal of Hypertension. Pridobljeno 16. februarja 2022.
32. »Warning Letter« (PDF). FDA. Pridobljeno 16. februarja 2022.