Loading AI tools
класс психоактивных средств Из Википедии, свободной энциклопедии
Бензодиазепи́ны — класс психоактивных веществ со снотворным, седативным, анксиолитическим (уменьшение тревожности), миорелаксирующим и противосудорожным эффектами. Действие бензодиазепинов связано с воздействием на рецепторы ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты).[1] Многие из них являются транквилизаторами, некоторые используются как снотворные средства. В большей или меньшей степени бензодиазепинам свойственно противосудорожное действие, некоторые из них используют исключительно для борьбы с эпилепсией. Бензодиазепины входят в широкую группу депрессантов центральной нервной системы[2].
Их применяют для лечения и снятия симптомов тревожных расстройств, бессонницы, возбуждения, эпилептических припадков, мышечных спазмов, а также синдрома физической отмены (алкоголя, наркотиков). Известна эффективность бензодиазепинов для лечения панических атак, вызванных приёмом наркотиков-галлюциногенов[3].
При долговременном использовании могут вызывать привыкание и физическую зависимость.
Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид, был синтезирован в 1955 году Лео Стернбахом во время работы в Hoffmann–La Roche по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства первоначально полученных соединений были неутешительными, и Стернбах прекратил проект. Два года спустя, в апреле 1957 года сотрудник Эрл Ридер во время генеральной уборки в лаборатории заметил «красивое кристаллическое» соединение, оставшееся после закрытого проекта. Это соединение, позже получившее название хлордиазепоксид, не было испытано в 1955 году, так как Стернбах сосредоточился в других работах. Но затем при испытаниях на животных у этого вещества обнаружились очень сильные седативный, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты. Эти данные привели к его быстрому внедрению в клиническую практику во всём мире в 1960 году под торговой маркой «Либриум»[4][5].
В 1959 году был синтезирован диазепам, который стал продаваться компанией Hoffmann-La Roche под торговой маркой «Валиум» в 1963 году. Оксазепам, метаболит диазепама, был синтезирован в 1961 году Беллом. В 1971 году синтезировали лоразепам, производное оксазепама, с целью создания более сильного бензодиазепина[6]. В 1976 году был создан мидазолам, первый водорастворимый бензодиазепин, применяемый на практике[7]. Внедрение бензодиазепинов привело к уменьшению назначений барбитуратов, и в 1970-х годах они в значительной степени заменили старые препараты для седативного и снотворного применения[8].
Новая группа препаратов первоначально была встречена медиками с оптимизмом, но постепенно стали возникать проблемы — в частности, в 1980-х годах обнаружился риск зависимости. Уникальная особенность истории применения бензодиазепинов в том, что из-за них был подан крупнейший в истории групповой иск против производителей лекарственных препаратов в Великобритании, в котором участвовали 14 000 пациентов и 1800 юридических фирм, утверждавших, что производители знали о способности вызывать зависимость, но намеренно скрывали эту информацию от врачей. В то же время 117 врачей общей практики и 50 органов здравоохранения получили иски от пациентов на возмещение ущерба за вредные последствия зависимости и отмены препаратов. Это привело к тому, что врачи стали требовать юридически оформленное согласие своих пациентов и адекватно предупреждать их до начала лечения бензодиазепинами о рисках зависимости и отмены[9]. Вина производителей лекарственных средств доказана не была[10].
В 2010 году прежде засекреченные документы совещания экспертов Медицинского Исследовательского Совета[англ.] (MRC, Великобритания) показали, что MRC было известно об исследовании, проведённом 30 лет назад, в ходе которого[стиль] предположили, что бензодиазепины могут вызывать повреждения головного мозга у некоторых[стиль] людей, подобные тем, что возникают при алкоголизме, но дальнейшие крупные клинические исследования по данной проблеме в то время проводить не стали. MRC в 1980-х годах отклонил предложения о проведении исследований профессором Лэйдером (Lader), а в 1995 году — предложения профессора Эштона по изучению действия длительно принимаемых бензодиазепинов на головной мозг. В ответ на эти обвинения MRC заявил, что всегда был открыт для предложений по исследованиям в этой области, если они отвечают требуемым стандартам[11].
Хотя появились антидепрессанты с анксиолитическим эффектом и возросла осведомлённость о побочных эффектах бензодиазепинов, количество выписанных рецептов на бензодиазепины с коротким периодом действия для устранения тревоги существенно не снизилось[12]. При лечении бессонницы бензодиазепины в настоящее время менее популярны, чем небензодиазепины, к которым относят, например, золпидем, залеплон, зопиклон[13]. Небензодиазепины отличаются молекулярным строением, но, тем не менее, они воздействуют на те же бензодиазепиновые рецепторы и вызывают аналогичный седативный эффект[14].
Бензодиазепины обладают схожей химической структурой, и их воздействие на организм человека обусловлено в основном аллостерической модификацией особого вида нейромедиаторных рецепторов, ГАМКА-рецепторов, что увеличивает проводимость этого тормозного канала. Это приводит к возникновению как терапевтических, так и побочных эффектов бензодиазепинов[15]. Известны также другие, менее важные механизмы действия[16][17].
Термин «бензодиазепин» означает химическое название гетероциклического соединения, образуемого путём соединения бензольной и диазепиновой кольцевой системы[18]:40-3. По номенклатуре Ганча — Видмана, диазепин — гетероцикл с двумя атомами азота, пятью атомами углерода и максимально возможным числом кумулятивных двойных связей. Префикс «бензо-» обозначает бензольное кольцо, соединённое с диазепиновым[18].
Небензодиазепины связываются с тем же сайтом ГАМК-рецепторов, что и бензодиазепины, и обладают сходными фармакологическими свойствами. Хотя небензодиазепины структурно не связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов обладают общим фармакофором, что объясняет их общий сайт связывания с рецептором[19].
Бензодиазепины, аллостерически взаимодействуя с ГАМКА-рецепторами, увеличивают сродство гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к этим рецепторам, тем самым увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейронов и повышается тормозной постсинаптический потенциал, что снижает возбудимость нейронов.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) снижает возбудимость нейронов, связываясь с ГАМКА-рецепторами[15]. ГАМКА-рецептор — гетеромерный белковый комплекс, расположенный в синапсах нейронов и состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространённая комбинация которых — две α, две β и одна γ (α2β2γ). У каждой субъединицы есть множество подтипов (α1-6, β1-3, γ1-3 и др.). ГАМКА-рецепторы, образуя различные комбинации подтипов субъединиц, обладают различными свойствами, распределением в головном мозге, фармакологическими и клиническими эффектами[20]. Кроме того, подтипы ГАМКА-рецепторов по-разному распределены в различных областях головного мозга. Следовательно, активация бензодиазепинами различных подтипов ГАМКА-рецепторов может привести к различным фармакологическим эффектам[21].
Все ГАМКА-рецепторы содержат ионные каналы, которые пропускают ионы хлора через клеточные мембраны внутрь нейронов, и два сайта связывания нейромедиатора ГАМК, а некоторые подвиды ГАМКА-рецепторных комплексов содержат, кроме того, один сайт связывания бензодиазепинов. Последние называют также бензодиазепиновыми рецепторами.
Бензодиазепины прикрепляются в области границы α и γ-субъединиц ГАМКА-рецепторов. Для прикрепления также необходимо, чтобы α-субъединицы содержали аминокислотный остаток гистидина (то есть α1, α2, α3 и α5). По этой причине бензодиазепины не проявляют сродство к ГАМКА-рецепторам, содержащим α4 и α6 субъединицы с аргининовым остатком[22].
После связывания бензодиазепиновый лиганд замыкает ГАМКА-рецептор в такую конформацию, при которой он имеет бо́льшее сродство к нейромедиатору ГАМК. При этом учащается открытие ионных каналов, через которые ионы хлора поступают сквозь клеточные мембраны внутрь нейронов. Возникает гиперполяризация постсинаптической мембраны и устойчивость нейронов к возбуждению.
Тормозящее действие ГАМК потенциируется, что приводит к седативному и анксиолитическому эффектам. Помимо этого, различные бензодиазепины могут иметь различное сродство к бензодиазепиновым рецепторам с различной комбинацией субъединиц. Например, бензодиазепины с высокой аффинностью к α1-субъединице обладают более выраженным снотворным эффектом, тогда как бензодиазепины с более высоким сродством к α2 и/или α3-субъединицам имеют хороший анксиолитический эффект[23]. Кроме того, эффект бензодиазепинов зависит от дозы. По мере повышения дозы центральные эффекты появляются в следующем порядке: противосудорожный, анксиолитический, лёгкая седация, уменьшение концентрации внимания, интеллектуальное торможение, амнезия, глубокая седация, релаксация, сон[24]:84.
Бензодиазепины также взаимодействуют с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые присутствуют в основном в периферической нервной системе, нейроглии[25]. Эти периферические рецепторы структурно не связаны с ГАМКА-рецепторами. Они модулируют иммунную систему и принимают участие в реакциях организма на повреждение[16][26]. Кроме того, бензодиазепины функционируют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина. Предполагают, что их противосудорожный, анксиолитический и миорелаксирующий эффекты могут быть частично опосредованы этим механизмом[17].
Различают 3 группы бензодиазепинов в зависимости от их периода полувыведения. Некоторые бензодиазепины, такие как диазепам и хлордиазепоксид, имеют длительно действующие активные метаболиты, метаболизирующиеся в десметил-диазепам. Десметил-диазепам имеет период полувыведения 36—200 часов, а флуразепам с основным активным метаболитом десалкилфлуразепам с периодом полувыведения 40—250 часов. Эти длительно действующие метаболиты — частичные агонисты[27][28].
Бензодиазепины обладают седативным, снотворным, анксиолитическим, противосудорожным, миорелаксирующим и амнестическим эффектами[29][30] и показаны при алкогольной зависимости, эпилептических припадках, тревоге, панических атаках, ажитации и бессоннице[31]:189. Большинство из них принимают перорально, однако они также могут быть назначены внутривенно, внутримышечно или ректально.
Благодаря своей эффективности, хорошей переносимости и быстрому началу анксиолитического действия бензодиазепины часто применяют для лечения тревоги, связанной с паническим расстройством[32]. Однако существуют разногласия среди экспертов в отношении долгосрочного использования бензодиазепинов для лечения панического расстройства. Одни полагают, что бензодиазепины не эффективны при долгосрочном применении[33], другие — что они должны быть препаратами резерва для лечения резистентных случаев[34], так как они столь же эффективны при длительном применении, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина[35].
В руководствах Американской психиатрической ассоциации (АПА)[35] отмечено, что в целом бензодиазепины хорошо переносятся и их использование для начального лечения панического расстройства доказано в многочисленных контролируемых исследованиях. АПА утверждает, что нет достаточных доказательств преимущества того или иного метода лечения панических расстройств. Выбор между бензодиазепинами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклическими антидепрессантами или психотерапией должен быть основан на анамнезе заболевания пациента, его предпочтениях и других индивидуальных особенностях. Преимущество бензодиазепинов — более быстрое снятие симптома тревожности, чем у антидепрессантов. Недостаток при этом — возможность развития бензодиазепиновой зависимости.
АПА не рекомендует бензодиазепины для лиц с симптомами депрессии или недавним злоупотреблением психоактивными веществами. В руководствах АПА говорится, что, в общем, фармакотерапия панического расстройства должна быть продолжена не менее года и что клинический опыт показывает возможность продолжения лечения бензодиазепинами для предотвращения рецидивов. Хотя были подняты основные вопросы о развитии толерантности к бензодиазепинам и синдрома отмены, нет никаких доказательств значительного увеличения доз у пациентов, длительно получающих бензодиазепины. Для многих таких больных постоянные дозы бензодиазепинов сохраняют свою эффективность в течение нескольких лет[35].
Национальный институт здоровья и клинического совершенствования (NICE) Великобритании, составив систематический обзор, пришёл к иному выводу. Авторы обзора поставили под сомнение точность исследований, не являвшихся плацебо-контролируемыми, и на основе результатов плацебо-контролируемых исследований NICE не рекомендует использование бензодиазепинов более 2—4 недель, так как толерантность и физическая зависимость развиваются быстро, с возникновением симптомов отмены, включая восстановление тревожности, которые появляются после применения этих препаратов в течение 6 недель или более[33][36]. Тем не менее, бензодиазепины продолжают выписывать для долгосрочного лечения тревожных расстройств, хотя в качестве препаратов выбора при этих расстройствах рекомендуются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина в сочетании с когнитивно-поведенческой психотерапией, а также более новые препараты (ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, прегабалин)[37]. NICE считает, что длительное применение бензодиазепинов для лечения панического расстройства с или без агорафобии недопустимо, не имеет долгосрочной эффективности и поэтому не рекомендуется в клинических руководствах. Психологические методы лечения, такие как когнитивно-поведенческая терапия, рекомендуются в качестве терапии первой линии при панических расстройствах; было обнаружено, что бензодиазепины влияют на терапевтическую эффективность этих методов лечения[33].
Бензодиазепины обычно назначают перорально, однако в очень редких случаях лоразепам или диазепам могут вводиться внутривенно при лечении панических атак[31].
Бензодиазепины эффективны при краткосрочном лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР), но не показали свою эффективность при долгосрочном применении[38]. По данным Национального института здоровья и клинического совершенствования, бензодиазепины могут быть использованы для быстрого купирования ГТР при необходимости. Однако они не должны назначаться на срок более 2—4 недель. Лишь антидепрессанты рекомендуются NICE для долгосрочного лечения ГТР[39].
Кроме того, Канадская психиатрическая ассоциация (КПА) рекомендует бензодиазепины алпразолам, бромазепам, лоразепам и диазепам только как препараты второй линии, если лечение двумя различными антидепрессантами оказалось неэффективным. Однако бензодиазепины могут быть использованы на короткий период времени для облегчения тревоги тяжёлой степени и ажитации. В руководствах КПА отмечается, что после 4—6 недель применения эффект бензодиазепинов может снизиться до уровня плацебо и что бензодиазепины менее эффективны, чем антидепрессанты, в борьбе с руминативным беспокойством, основным симптомом ГТР. Однако в некоторых случаях длительное лечение бензодиазепинами как дополнение к антидепрессантам может быть оправдано[40].
Бензодиазепины могут применяться для кратковременного лечения бессонницы. Их использование более 2—4 недель не рекомендуется в связи с риском развития зависимости. Предпочтительно применение бензодиазепинов с перерывами и в минимально эффективной дозе. Они улучшают сон за счёт сокращения времени пребывания в постели перед сном, продлевая время сна и в целом уменьшая бодрствование[41][42]. Однако они ухудшают качество сна, увеличивая период поверхностного сна и уменьшая время глубокого сна. К другим недостаткам снотворных средств, в том числе бензодиазепинов, относят возможное развитие толерантности к их эффектам, возобновление бессонницы, уменьшение периода медленного сна и развитие синдрома отмены, который характеризуется возобновлением бессонницы и длительным периодом беспокойства и волнения[43][44].
Для лечения бессонницы рекомендуются быстродействующие бензодиазепины с коротким периодом полувыведения, такие как триазолам, темазепам[42]. Длительно действующие бензодиазепины, такие как нитразепам и диазепам, обладают остаточными явлениями, которые могут сохраняться на следующий день, и в целом не рекомендуются при бессоннице[41].
Остаётся неясным, будут ли новые небензодиазепиновые снотворные средства (Z-препараты[англ.]) лучше, чем бензодиазепины короткого действия. Эффективность этих двух групп препаратов одинакова[41][44]. По данным американского агентства по исследованиям и качеству в области здравоохранения (US Agency for Healthcare Research and Quality), косвенное сравнение показывает, что побочные эффекты бензодиазепинов могут возникать примерно в два раза чаще, чем небензодиазепинов[44]. Это может сделать небензодиазепины предпочтительнее для долгосрочного лечения бессонницы[42]. Однако NICE Великобритании не нашёл убедительных доказательств в пользу Z-препаратов. В обзоре NICE отмечается, что Z-препараты короткого действия неверно сравнивались в клинических испытаниях с бензодиазепинами длительного действия. Не было ни одного исследования, сравнивающего Z-препараты короткого действия с соответствующей дозой бензодиазепинов короткого действия. Исходя из этого, NICE рекомендовало выбирать снотворное средство на основе стоимости и предпочтения пациента[41].
Существует мнение, что долгосрочное использование снотворных средств и частое их выписывание связано с неоправданным риском, особенно для пожилых людей, и является вредным для здоровья населения в целом[45].
Длительные судорожные эпилептические припадки — состояние, требующее неотложной медицинской помощи. Оно может быть купировано введением быстродействующих бензодиазепинов, которые являются мощными противосудорожными средствами. В условиях больницы внутривенно вводимые лоразепам (из-за более быстрого начала действия) и диазепам (из-за более длительного действия) являются препаратами выбора в такой ситуации. Вне больницы внутривенное введение не практикуется, и поэтому существуют способы ректального введения диазепама или (в последнее время) буккального (через щёку) введения мидазолама. Последний способ проще и социально более приемлем[46][47].
Когда впервые появились бензодиазепины, они были с энтузиазмом приняты для лечения всех форм эпилепсии. Однако сонливость и толерантость вызвали проблемы, связанные с их дальнейшим использованием, и в настоящее время препараты данной группы не считают препаратами выбора для долгосрочной терапии эпилепсии[48]. Клобазам и клоназепам широко используются для лечения эпилепсии[48]. Клобазам также полезен для очень краткосрочной профилактики припадков и при менструальной эпилепсии[48].
Отмена бензодиазепинов после длительного их применения при эпилепсии требует дополнительной осторожности из-за риска возникновения синдрома «рикошета» в виде возобновления припадков. Поэтому доза должна постепенно снижаться за период от шести месяцев или дольше[47].
Хлордиазепоксид — наиболее часто используемый бензодиазепин для детоксикации алкоголя[49], но диазепам, лоразепам, гидазепам, оксазепам, феназепам могут быть использованы в качестве альтернативы. Они используются для детоксикации организма людей, которые мотивированы бросить пить, и выписываются в течение короткого периода времени, чтобы уменьшить риск развития толерантности к бензодиазепинам и зависимости от них[31]:275.
Бензодиазепины являются предпочтительным выбором при лечении алкогольного абстинентного синдрома, особенно для профилактики и лечения опасных осложнений, припадков и подавления тяжёлого делирия[50]. Лоразепам — единственный бензодиазепин с предсказуемой внутримышечной абсорбцией, и он является наиболее эффективным в профилактике и лечении острых припадков[51].
Бензодиазепины применяются в ветеринарной практике как препараты выбора при лечении судорог, эпилептического статуса и столбняка, а также в качестве поддерживающей терапии при эпилепсии (в частности, у кошек)[59][60][61]. Они широко используются у мелких и крупных животных (лошадей, свиней, крупного рогатого скота, экзотических и диких животных) из-за их анксиолитического и седативного эффекта, в качестве премедикации, для индукции анестезии и в качестве дополнения к анестезии[59][62].
Из-за миорелаксирующего действия бензодиазепины могут вызвать угнетение дыхания. По этой причине они противопоказаны людям с миастенией, апноэ во сне, обструктивным бронхитом и ХОБЛ[63][64].
Бензодиазепины крайне нежелательно назначать в качестве монотерапии детям с предшествующим интеллектуальным дефицитом, нарушениями поведения[65]:59. С осторожностью следует применять бензодиазепины у людей с расстройствами личности или умственной отсталостью из-за частых парадоксальных реакций[63][64]. При депрессии они могут вызвать суицидальные склонности[66] и иногда используются для суицидальных передозировок[64].
Люди, злоупотребляющие алкоголем, опиоидами и барбитуратами, должны избегать использования бензодиазепинов, так как есть риск опасных для жизни взаимодействий с этими веществами[67].
В США FDA бензодиазепины относят к категории D или X, что означает серьёзную опасность этих препаратов при беременности[68].
Применение бензодиазепинов во время беременности было связано с небольшим увеличением (с 0,06 до 0,07 %) риска волчьей пасти у новорождённых, однако в некоторых исследованиях не обнаружена связь между бензодиазепинами и развитием волчьей пасти. Их применение незадолго до родов также может привести к врождённой амиотонии, при этом у новорождённого возникает гипотония, гипотермия, вялость, трудности дыхания и кормления[69][70]. Обычно дети с амиотонией поправляются без отдалённых негативных последствий[71].
Приём бензодиазепинов во время беременности может приводить к замедлению внутриутробного роста, снижению массы тела и уменьшению объёма головы у новорождённого. При этом к десятому месяцу жизни происходит нормализация массы тела, но объём головы и в возрасте 1,5 года остаётся меньше, чем у сверстников, чьи матери не принимали бензодиазепины во время беременности. Кроме того, применение бензодиазепинов связано с риском преждевременных родов[71].
Описаны случаи абстинентного синдрома у новорождённых, которые хронически подвергались действию бензодиазепинов внутриутробно. Этот синдром сложно распознать, так как он проявляется только через несколько дней после родов — например, через 21 день для хлордиазепоксида. Симптомы включают тремор, повышенный тонус мышц, гиперрефлексию, гиперактивность, рвоту и могут проявляться в течение 3—6 месяцев[69][72].
Если применение во время беременности бензодиазепинов необходимо, то следует выбирать более безопасные препараты, такие как диазепам или хлордиазепоксид, и не рекомендуются более вредные, такие как алпразолам или триазолам. Использование низкой эффективной дозы короткий период времени минимизирует риск для будущего ребёнка[73].
Приёма бензодиазепинов также следует избегать во время кормления грудью[74]:54: эти препараты легко переходят в молоко и могут вызвать гипотонию, заторможенность и сонливость у новорождённых[74]:172.
Преимущества бензодиазепинов минимальны и риски выше в пожилом возрасте[75][76]. Пожилые люди имеют повышенный риск развития зависимости и более чувствительны к побочным действиям, таким как проблемы с памятью, седативный эффект днём, нарушение координации движений и повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и травматических падений[77]. Эффекты длительного применения бензодиазепинов и бензодиазепиновая зависимость в пожилом возрасте могут напоминать слабоумие, депрессию или тревожные синдромы и прогрессировать со временем. Отрицательное действие на когнитивные функции (познание) может быть ошибочно принято за последствия старости. Бензодиазепины следует назначать пожилым с осторожностью и только в течение короткого периода в низких дозах[78][79]. В пожилом возрасте предпочтительны бензодиазепины короткой и средней продолжительности действия, такие как оксазепам и темазепам. Сильные бензодиазепины алпразолам и триазолам и бензодиазепины длительного действия не рекомендуют в пожилом возрасте из-за увеличения побочных эффектов. Небензодиазепины, такие как залеплон и золпидем, и низкие дозы седативных антидепрессантов иногда используют в качестве альтернативы бензодиазепинам[79][80].
Бензодиазепины иногда назначают для лечения поведенческих симптомов деменции. Однако, как и у антидепрессантов, имеется мало данных относительно их эффективности, хотя антипсихотические препараты показали некоторую пользу[81][82]. Способность бензодиазепинов ухудшать когнитивные функции, которая часто проявляется в пожилом возрасте, может, по некоторым данным, усугублять деменцию[83], хотя по другим данным их влияние на деменцию остаётся неясным[84].
Наиболее частые побочные эффекты бензодиазепинов связаны с их седативным и миорелаксирующим действием. К ним относят сонливость, головокружение, снижение внимания и концентрации. Нарушение координации может привести к падениям и травмам, особенно у пожилых людей[63][85][86][87]. Это также может привести к ухудшению навыков вождения и повышению вероятности дорожно-транспортных происшествий[88][89]. Также побочными действиями бензодиазепинов являются ослабление работоспособности, памяти, бессонница, тремор, кожные высыпания, чрезмерная прибавка веса, низкое артериальное давление, у пожилых — кратковременное состояние спутанности[90]. При терапии высокими дозами бензодиазепинов возможен психофармакологический делирий[91].
Бензодиазепины могут обострять депрессивную симптоматику и увеличивать риск суицидального поведения. По данным клинических наблюдений и испытаний, при лечении бензодиазепинами больных с состояниями тревоги и паническими расстройствами в последующем у них могут возникать признаки депрессии[92].
Снижение либидо и нарушение эрекции — частый побочный эффект. Может возникнуть расторможенность (дезингибиция). Гипотония и угнетение дыхания могут возникнуть при внутривенном введении бензодиазепинов[63][85]. При приёме бензодиазепинов возможны дизартрия, снижение сократимости миокарда и, как следствие, сердечного выброса, сосудорасширяющее действие (диазепам), замедление продвижения пищи по кишечнику (клоназепам, лоразепам)[93].
Малораспространённые побочные эффекты включают в себя тошноту и изменения аппетита, ухудшение зрения, спутанность сознания, эйфорию, деперсонализацию и кошмарные сны. Описаны случаи токсичного поражения печени, но они возникают очень редко[31]:183–189.
Возможны уменьшение частоты дыхания, снижение содержания кислорода в крови, эпизоды апноэ при парентеральном или ректальном введении[65]:44.
Есть данные о том, что применение бензодиазепинов предположительно приводит к повышенному риску смертности[94]. В хорошо проведенном когортном исследовании пациентов, средний возраст которых составлял 55 лет, было показано, что бензодиазепины и аналогичные препараты удваивают смертность[95].
Иногда возникают парадоксальные реакции при приёме бензодиазепинов, такие как усиление судорог у пациентов с эпилепсией[96] (учащение миоклоний, генерализованных приступов — особенно тонических[65]:68; риск усиления судорог при приёме бензодиазепинов крайне низкий[65]:144), агрессивность, импульсивность, раздражительность и суицидальное поведение. Эти реакции объясняют последствием расторможенности, то есть потери контроля над социально неприемлемым поведением. Парадоксальные реакции редки среди населения в целом — частота их возникновения составляет 1 %, что схоже с частотой при приёме плацебо[97][98]. Тем не менее они происходят с большей частотой у наркоманов, людей с пограничным расстройством личности, у детей и у пациентов, принимающих бензодиазепины в высоких дозах[99][100]. В этих группах импульсивное решение проблем, возможно, наиболее важный фактор риска расторможенности; нарушение способности к обучению и неврологические расстройства также создают значительный риск. В большинстве сообщений о растормаживании говорится о приёме высоких доз и сильнодействующих бензодиазепинов[98]. Парадоксальные эффекты могут также появиться после хронического применения бензодиазепинов[101].
Кратковременное применение бензодиазепинов отрицательно сказывается на нескольких областях познания — наиболее заметным эффектом является препятствие формированию и консолидации воспоминаний о новом материале, и может возникать полная антероградная амнезия[63]. Однако у исследователей существуют противоположные мнения об эффектах длительного применения. Некоторые из авторов считают, что многие из негативных краткосрочных эффектов продолжаются и при долгосрочном применении, могут даже усиливаться и что они не исчезают после прекращения приёма бензодиазепинов. Другие полагают, что когнитивные нарушения при хроническом приёме бензодиазепинов происходят только в течение короткого периода времени или что причина этих дефицитов — не сами препараты, а тревожные расстройства, обусловившие необходимость их приёма. Хотя научных данных по этому вопросу недостаточно, был проведён мета-анализ 13 небольших исследований[102][103], который показал, что длительный приём бензодиазепинов связан с умеренными и тяжёлыми побочными эффектами, влияющими на все области познания, причём наиболее часто возникали нарушения зрительно-пространственной памяти. Возникали также снижение IQ, нарушение зрительно-моторной координации, обработки информации, словесной обучаемости и концентрации. Однако сами авторы мета-анализа отмечают ограниченность его применения.
FDA не одобрило бензодиазепины для долгосрочного использования. Неблагоприятные эффекты длительного применения бензодиазепинов включают общее ухудшение физического и психического здоровья, которое, как правило, усиливается со временем. Побочные эффекты могут включать когнитивные нарушения, трудности с памятью, концентрацией внимания, а также аффективные и поведенческие проблемы. Нарушения могут сохраняться и у людей, которые прекратили принимать бензодиазепины[104]. Могут возникать чувство смятения, трудности с конструктивным мышлением, потеря интереса к сексу, увлечениям, агорафобия и социофобия, повышение тревожности и депрессия, неспособность испытывать или выражать чувства[105][106], а также изменение восприятия себя, окружающей среды и отношений с другими людьми[103].
Также при длительном применении бензодиазепинов существует риск гиперпродукции бронхиального секрета (бронхорее), которая у соматически ослабленных пациентов может осложняться развитием хронического бронхита и воспаления лёгких[65]:44.
Развитие толерантности и зависимости — основная проблема хронического приёма бензодиазепинов. Толерантность проявляется в виде ослабления фармакологических эффектов и развивается достаточно быстро к седативному, снотворному, противосудорожному и миорелаксирующему действиям бензодиазепинов. Толерантность к успокаивающему эффекту развивается более медленно[54], к амнестическому — в целом, по-видимому, не возникает[83]. Однако существуют противоречивые сведения в отношении толерантности к анксиолитическому эффекту с доказательством того, что бензодиазепины сохраняют эффективность[107], противоположным доказательством на основе систематического обзора литературы, что толерантность возникает часто[33][108], и некоторыми доказательствами того, что тревожность может усилиться при длительном приёме[54]. Вопрос о толерантности к амнестическому эффекту бензодиазепинов остаётся также неясным[109]. Некоторые данные свидетельствуют о том, что толерантность развивается частично и «ухудшение памяти ограничено узким промежутком времени в течение 90 минут после приёма каждой дозы»[110].
Способность бензодиазепинов вызывать формирование лекарственной зависимости широко описана в литературе. Проблема зависимости от бензодиазепинов и злоупотребления ими обусловлена в первую очередь неоправданно длительными курсами лечения. Начиная с 1990-х годов большинство международных и отечественных рекомендаций предлагают резко ограничить длительность лечения этими препаратами до 1 месяца или даже 1—2 недель для купирования острой тревожной симптоматики[93].
Прекращение приёма бензодиазепинов или резкое снижение дозы, даже после относительно короткого курса лечения (от трёх до четырёх недель), может привести к двум синдромам — «рикошета» и отмены. При синдроме «рикошета» вновь возникают симптомы, от которых больной лечится, но в более тяжёлой форме. Синдром отмены — новые симптомы, которые возникают при прекращении приёма бензодиазепина; это основной признак физической зависимости[110].
Наиболее частые симптомы отмены бензодиазепинов: бессонница, нарушение работы желудка, тремор, возбуждение, страх[110], боли в мышцах, раздражительно-тревожное (дисфорическое) состояние[111]. Могут возникать также тахикардия, лёгкая систолическая гипертензия, головная боль[112], раздражительность, повышенная потливость, деперсонализация, дереализация, повышенная чувствительность к стимулам, депрессия, суицидальное поведение, психоз, судороги и делирий. Тяжёлые симптомы обычно возникают в результате резкого или чрезмерно быстрого прекращения приёма[113]. Другими факторами риска развития синдрома отмены, помимо резкого прекращения приёма, являются тип препарата (риск синдрома отмены выше при приёме мощных препаратов с коротким периодом полувыведения, таких как алпразолам, триазолам, лоразепам), длительность применения (со временем возрастает риск синдрома отмены), доза, диагноз (пациенты с паническими атаками в большей мере склонны к развитию синдрома), личностные особенности (пациенты с пассивно-зависимыми, истерическими, соматизированными и астеническими чертами более подвержены симптомам отмены)[112].
Так как резкая отмена бензодиазепина может быть опасной, рекомендуют постепенное снижение дозы[114]. Симптомы отмены могут возникнуть и при постепенном снижении дозы, но при этом они обычно менее выражены и могут сохраняться как проявление длительного абстинентного синдрома в течение нескольких месяцев после прекращения приёма бензодиазепинов[115]. Примерно у 10 % пациентов наблюдают затяжной абстинентный синдром, который может сохраняться в течение многих месяцев, а в некоторых случаях год или дольше[116].
Медленная и постепенная отмена с учётом индивидуальных особенностей и, при необходимости, с психологической поддержкой — наиболее эффективный способ лечения синдром отмены. Этот синдром лучше корректируется при переводе физически зависимых пациентов на эквивалентные дозы диазепама, поскольку диазепам обладает самым длительным периодом полувыведения из всех бензодиазепинов, метаболизируется в длительно действующие активные метаболиты и доступен в виде слабодействующих таблеток, которые могут быть разделены на меньшие дозы[28]. Преимуществом также является то, что он доступен в жидкой форме, и это позволяет снижать дозу ещё медленнее[114]. Хлордиазепоксид, который тоже обладает длительным периодом полувыведения и длительно действующими активными метаболитами, может быть использован в качестве альтернативы[28][117].
Небензодиазепины противопоказаны при отмене бензодиазепинов, поскольку они обладают перекрёстной с бензодиазепинами толерантностью и могут вызывать зависимость[54]. Алкоголь также обладает перекрёстной с бензодиазепинами толерантностью, более токсичен, и поэтому необходимо проявлять осторожность, чтобы избежать перехода одной зависимости в другую. При отмене следует избегать приёма фторхинолонов, так как они вытесняют бензодиазепинов от их сайта связывания и снижают функцию ГАМК, благодаря этому усугубляя симптомы абстиненции[28]. Антипсихотические препараты не рекомендуют при отмене бензодиазепина, особенно клозапин, оланзапин или низкоактивные фенотиазины (например, хлорпромазин), потому что они снижают судорожный порог и могут ухудшить эффект абстиненции; при необходимости их приёма следует применять их осторожно[118].
Есть данные об эффективности когнитивно-поведенческой терапии при синдроме отмены бензодиазепинов: использование когнитивно-поведенческой терапии на этапе отмены этих препаратов существенно снижало проявления данного синдрома[93].
В зависимости от пути метаболизма бензодиазепины можно условно разделить на две группы. Самая большая группа включает бензодиазепины, которые метаболизируются ферментами цитохрома P450 (CYP450) и обладают значительным потенциалом для взаимодействия с другими лекарственными средствами. Другая группа бензодиазепинов метаболизируется через глюкуронидацию (связывание с глюкуроновой кислотой) и в целом реже вызывает лекарственные взаимодействия. К таким препаратам относят, например, лоразепам, оксазепам и темазепам[64].
Многие препараты, в том числе оральные контрацептивы, некоторые антибиотики, антидепрессанты и противогрибковые препараты, ингибируют ферменты цитохрома P450 в печени. Они замедляют скорость выведения бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP450, что приводит к накоплению препарата и увеличению побочных эффектов. С другой стороны, существуют препараты, которые индуцируют ферменты цитохрома Р450, такие как экстракт травы зверобоя, рифампицин и противосудорожные препараты карбамазепин и фенитоин, ускоряя выведение многих бензодиазепинов и уменьшая их действие[67][119]. При употреблении вместе с бензодиазепинами алкоголя, опиоидов и других депрессантов центральной нервной системы происходит потенцирование их действий. Это часто приводит к усилению седативного эффекта, нарушению координации движений, подавлению дыхания и другие побочным эффектам, следствием чего может стать летальный исход[67][119]. Пациентам, принимающим бензодиазепины, следует отказаться от алкоголя и от приёма таких лекарственных препаратов и наркотических средств, как другие транквилизаторы, снотворные, барбитураты, антигистаминные и противосудорожные средства, если они специально не назначены врачом[90].
При сочетании бензодиазепинов с антигипертензивными средствами наблюдается сильное снижение артериального давления. Сочетание бензодиазепинов с ингибиторами МАО может приводить к судорогам, выраженному седативному эффекту, агрессивности. При сочетании с противоэпилептическими средствами изменяется частота или тяжесть эпилептических припадков[120]:196.
Существует мнение, что антациды могут замедлить поглощение некоторых бензодиазепинов[67].
Сами по себе бензодиазепины редко вызывают тяжёлые осложнения при передозировке[121]; статистика в Англии показала, что бензодиазепины приводили к смерти в 3,8 % от всех случаев отравления одним препаратом[122]. Однако сочетание этих препаратов с алкоголем, опиоидами или трициклическими антидепрессантами значительно повышает токсичность[123][124][125]. Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов, и отравления могут проявиться лишь при их долгосрочном применении[126]. Бензодиазепины различаются по степени токсичности; темазепам, как полагают, наиболее токсичен при передозировке и при сочетании с другими препаратами[127][128]. Симптомы передозировки бензодиазепинов могут включать сонливость, невнятную речь, нистагм, гипотензию, атаксию, кому, угнетение дыхания и остановку сердца[125]. Бензодиазепины гораздо безопаснее при передозировке по сравнению с барбитуратами[129].
Существует антагонист бензодиазепинов — флумазенил. Его рутинное применение в качестве антидота не рекомендуется, так как высок риск реседации и судорог[130]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 326 больных у 4 пациентов возникли тяжёлые побочные эффекты и у 61 % возникла реседация после использования флумазенила[131]. Существует множество противопоказаний к его использованию. Он противопоказан пациентам с длительным применением бензодиазепинов в анамнезе, пациентам, принимающим вещества, которые снижают судорожный порог или могут привести к аритмии, и лицам с нарушением жизненно важных функций[132]. Одно исследование показало, что только 10 % пациентов с передозировкой бензодиазепинов подходят для лечения флумазенилом[133].
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.