P-гликопротеин, или белок множественной лекарственной устойчивости 1, (MDR1; CD243) — мембранный белок, гликопротеин из семейства ABC-переносчиков. Обеспечивает перенос многих веществ, таких как липиды, стероиды, пептиды, билирубин и др., через мембрану клетки. Продукт гена ABCB1 (англ. ATP-binding cassette sub-family B member 1).
Краткие факты P-гликопротеин (белок множественной лекарственной устойчивости 1), Доступные структуры ...
Закрыть
Эта группа белков была открыта китайским биологом Виктором Лингом[англ.] в клетках яичника китайского хомячка с множественной лекарственной устойчивостью. P-гликопротеины входят в состав АТФ-зависимых мембранных транспортных белков. Повышение экспрессии этих белков в опухолевых клетках снижает концентрации лекарственных средств, что приводит к уменьшению цитотоксичности противоопухолевых препаратов широкого спектра действия. Ингибиторы P-гликопротеины потенциально способны усиливать действие некоторых клинически важных противоопухолевых препаратов[2].
Обнаружено, что полиморфизм гена ABCB1 оказывает лишь небольшой эффект на экспрессию мРНК и белка P-гликопротеина и на тканевую экспрессию (в первую очередь в печени, кишечнике и сердце). Хотя полиморфизм и гаплотипы ABCB1 связывались с изменениями распределение лекарственных препаратов и на ответ организма на лекарства, включая побочные эффекты, это имеет небольшое значение для клиники[3].
P-гликопротеин — трансмембранный белок, молекулярная масса 170 кДа, включая N-концевое гликозилирование 10-15 кДа. Белок содержит 6 трансмембранных доменов на N-концевой части, крупный цитозольный домен с участком связывания АТФ, затем вновь 6 трансмембранных доменов и второй участок связывания АТФ. Вторая половина белка на 65 % гомологична аминокислотной последовательности первой половине[4]. Структура P-гликопротеина млекопитающих была разрешена в 2009 году[5] на основе гена мыши MDR3, гетерологически экспрессированного в дрожжах Pichia pastoris. Структура P-гликопротеина мыши оказалась сходна по структуре с бактериальным ABC-переносчиком MsbA (3B5W и 3B5X)[6], который принимает конформацию с вогнутой внутрь поверхностью, что считается важным для связывания субстрата на внутренней поверхности мембраны. Кроме этого, дополнительные структуры (3G60 и 3G61) белка обнаружили участки связывания для двух циклических пептидных субстратов/ингибиторов. Участки связывания на молекуле P-гликопротеина выстланы остатками ароматических аминокислот. Молекулярное моделирование подтвердило, что эта последовательность оказывает прямое воздействие на структурную стабильность переносчика в его нуклеотид-связывающих доменах и определяет границу внутренних лиганд-связывающих карманов[7].
P-гликопротеин экспрессирован в определённых клетках печени, поджелудочной железы, почек, толстого кишечника и тощей кишки[8]. Белок также обнаружен на эндотелиальных клетках капилляров мозга[9].
Субстрат достигает P-гликопротеина либо через внутренний слой мембранного бислоя, либо со стороны цитоплазмы. АТФ связывается с белком на цитоплазматической стороне клетки. После связывания субстрата и АТФ гидролиз АТФ приводит к переносу субстрата в положение, с которого последний может быть эксретирован из клетки. Высвобождение фосфатной группы происходит одновременно с экскрецией субстрата. АДФ уходит из каталитического центра и новая молекула АТФ связывается со вторичным АТФ-связывающим участком. Гидролиз АТФ и уход АДФ и фосфата перезагружает белок таким образом, что процесс может вновь начаться.
P-гликопротеин принадлежит к суперсемейству ABC-переносчиков. К ABC-переносчикам относятся многочисленные как вне-, так и внутриклеточные белки. Гены этих белков разделяются на 7 отдельных подсемейств: ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20 и White. Ген P-гликопротеина входит в подсемейство MDR/TAP, члены которого связаны с множественной лекарственной устойчивостью. P-гликопротеин является АТФ-зависимым насосом для ксенобиотиков широкого спектра. Белок отвечает за пониженное накопление лекарственных препаратов в клетках с множественной лекарственной устойчивостью и часто опосредует развитие устойчивости к антираковым препаратам. Кроме этого белок также функционирует как переносчик в гематоэнцефалическом барьере. Мутации гена ассоциированы с устойчивостью к колхицину и развитием воспалительного заболевания кишечника 13-го типа. Альтернативный сплайсинг и альтернативные промоторы приводят к образованию множественных вариантов белка[10].
P-гликопротеин переносит многочисленные субстраты через клеточную мембрану, включая следующие:
- Лекарственные препараты, такие как колхицин, дезлоратадин,[11] такролимус и хинидин.
- Химотерапевтические агенты, такие как ингибиторы топоизомеразы (этопозид, доксорубицин), агенты, действующие на микротрубочки (винбластин), и ингибиторы тирозинкиназ (гефинитиб, сунитиниб).
- липиды
- стероиды
- ксенобиотики
- пептиды
- билирубин
- сердечные гликозиды (дигоксин)
- иммунодепрессанты
- глюкокортикоиды, такие как дексаметазон
- препараты антиретровирусной терапии, направленные против HIV-1, такие как ингибиторы протеаз и ингибиторы обратной транскриптазы.
PDB 3G60; Aller S.G., Yu J., Ward A., Weng Y., Chittaboina S., Zhuo R., Harrell P.M., Trinh Y.T., Zhang Q., Urbatsch I.L., Chang G. Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding (англ.) // Science : journal. — 2009. — March (vol. 323, no. 5922). — P. 1718—1722. — doi:10.1126/science.1168750. — PMID 19325113. — PMC 2720052. Abdallah M., Al-Abd A. M., El-Dine R. El-Halawany S.Ali M. P-glycoprotein inhibitors of natural origin as potential tumor chemo-sensitizers: A review
Author links open overlay panelHossam (англ.) // Journal of Advanced Research. — 2015. — Vol. 6, no. 1. — P. 45—62. — doi:10.1016/j.jare.2014.11.008. Wolking S, Schaeffeler E, Lerche H, Schwab M, Nies AT (July 2015). "Impact of Genetic Polymorphisms of ABCB1 (MDR1, P-Glycoprotein) on Drug Disposition and Potential Clinical Implications: Update of the Literature". Clinical Pharmacokinetics. 54 (7): 709—35. doi:10.1007/s40262-015-0267-1. PMID 25860377. S2CID 35961181. Franck Viguié. ABCB1 (неопр.). Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology (1 марта 1998). Дата обращения: 2 марта 2008. Архивировано 20 июля 2011 года. Aller SG, Yu J, Ward A, Weng Y, Chittaboina S, Zhuo R, Harrell PM, Trinh YT, Zhang Q, Urbatsch IL, Chang G (March 2009). "Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding". Science. 323 (5922): 1718—22. Bibcode:2009Sci...323.1718A. doi:10.1126/science.1168750. PMC 2720052. PMID 19325113. Ferreira RJ, Ferreira MJ, Dos Santos DJ (June 2012). "Insights on P-Glycoprotein's Efflux Mechanism Obtained by Molecular Dynamics Simulations". Journal of Chemical Theory and Computation. 8 (6): 1853—64. doi:10.1021/ct300083m. PMID 26593820.
- Ling V. Multidrug resistance: molecular mechanisms and clinical relevance (англ.) // Cancer Chemother. Pharmacol.[англ.] : journal. — 1997. — Vol. 40 Suppl, no. 7. — P. S3—8. — doi:10.1007/s002800051053. — PMID 9272126.
- Kerb R., Hoffmeyer S., Brinkmann U. ABC drug transporters: hereditary polymorphisms and pharmacological impact in MDR1, MRP1 and MRP2 (англ.) // Pharmacogenomics : journal. — 2001. — Vol. 2, no. 1. — P. 51—64. — doi:10.1517/14622416.2.1.51. — PMID 11258197.
- Akiyama S. [Mechanisms of drug resistance and reversal of the resistance] (англ.) // Hum. Cell : journal. — 2002. — Vol. 14, no. 4. — P. 257—260. — PMID 11925925.
- Brinkmann U. Functional polymorphisms of the human multidrug resistance (MDR1) gene: correlation with P glycoprotein expression and activity in vivo (англ.) // Novartis Foundation Symposia : journal. — 2002. — Vol. 243. — P. 207—210. — ISBN 9780470846353. — doi:10.1002/0470846356.ch15. — PMID 11990778.
- Váradi A., Szakács G., Bakos E., Sarkadi B. P glycoprotein and the mechanism of multidrug resistance (англ.) // Novartis Foundation Symposia : journal. — 2002. — Vol. 243. — P. 54—65; discussion 65—8, 180—5. — ISBN 9780470846353. — doi:10.1002/0470846356.ch5. — PMID 11990782.
- Hegedus T., Orfi L., Seprodi A., et al. Interaction of tyrosine kinase inhibitors with the human multidrug transporter proteins, MDR1 and MRP1 (англ.) // Biochim. Biophys. Acta[англ.] : journal. — 2002. — Vol. 1587, no. 2—3. — P. 318—325. — PMID 12084474.
- Pallis M., Turzanski J., Higashi Y., Russell N. P-glycoprotein in acute myeloid leukaemia: therapeutic implications of its association with both a multidrug-resistant and an apoptosis-resistant phenotype (англ.) // Leuk. Lymphoma[англ.] : journal. — 2003. — Vol. 43, no. 6. — P. 1221—1228. — doi:10.1080/10428190290026277. — PMID 12152989.
- Schaich M., Illmer T. Mdr1 gene expression and mutations in Ras proto-oncogenes in acute myeloid leukemia (англ.) // Leuk. Lymphoma[англ.] : journal. — 2003. — Vol. 43, no. 7. — P. 1345—1354. — doi:10.1080/10428190290033279. — PMID 12389613.
- Fromm M.F. The influence of MDR1 polymorphisms on P-glycoprotein expression and function in humans (англ.) // Adv. Drug Deliv. Rev.[англ.] : journal. — 2003. — Vol. 54, no. 10. — P. 1295—1310. — doi:10.1016/S0169-409X(02)00064-9. — PMID 12406646.
- Ambudkar S.V., Kimchi-Sarfaty C., Sauna Z.E., Gottesman MM. P-glycoprotein: from genomics to mechanism (англ.) // Oncogene. — 2003. — Vol. 22, no. 47. — P. 7468—7485. — doi:10.1038/sj.onc.1206948. — PMID 14576852.
- Jamroziak K., Robak T. Pharmacogenomics of MDR1/ABCB1 gene: the influence on risk and clinical outcome of haematological malignancies (англ.) // Hematology : journal. — 2004. — Vol. 9, no. 2. — P. 91—105. — doi:10.1080/10245330310001638974. — PMID 15203864.
- Ishikawa T., Onishi Y., Hirano H., et al. Pharmacogenomics of drug transporters: a new approach to functional analysis of the genetic polymorphisms of ABCB1 (P-glycoprotein/MDR1) (англ.) // Biol. Pharm. Bull.[англ.] : journal. — 2005. — Vol. 27, no. 7. — P. 939—948. — doi:10.1248/bpb.27.939. — PMID 15256718.
- Lee W., Lockhart A.C., Kim R.B., Rothenberg M.L. Cancer pharmacogenomics: powerful tools in cancer chemotherapy and drug development (англ.) // Oncologist : journal. — 2005. — Vol. 10, no. 2. — P. 104—111. — doi:10.1634/theoncologist.10-2-104. — PMID 15709212.
- Gambrelle J., Labialle S., Dayan G., et al. [Multidrug resistance in uveal melanoma.] (неопр.) // Journal français d'ophtalmologie. — 2005. — Т. 28, № 6. — С. 652—659. — PMID 16141933.
- Al-Shawi M.K., Omote H. The Remarkable Transport Mechanism of P-glycoprotein; a Multidrug Transporter (англ.) // J. Bioenerg. Biomembr. : journal. — 2006. — Vol. 37, no. 6. — P. 489—496. — doi:10.1007/s10863-005-9497-5. — PMID 16691488. — PMC 1459968.
- Orlowski S., Martin S., Escargueil A. P-glycoprotein and 'lipid rafts': some ambiguous mutual relationships (floating on them, building them or meeting them by chance?) (англ.) // Cell. Mol. Life Sci. : journal. — 2006. — Vol. 63, no. 9. — P. 1038—1059. — doi:10.1007/s00018-005-5554-9. — PMID 16721513.
- Annese V., Valvano M.R., Palmieri O., et al. Multidrug resistance 1 gene in inflammatory bowel disease: a meta-analysis (англ.) // World J. Gastroenterol.[англ.] : journal. — 2006. — Vol. 12, no. 23. — P. 3636—3644. — PMID 16773678.
- Sekine I., Minna J.D., Nishio K., et al. A literature review of molecular markers predictive of clinical response to cytotoxic chemotherapy in patients with lung cancer (англ.) // Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer : journal. — 2007. — Vol. 1, no. 1. — P. 31—7. — PMID 17409824.
- Kumar Y.S., Adukondalu D., Sathish D., Vishnu Y.V., Ramesh G., Latha A.B., Reddy P.C., Sarangapani M., Rao Y.M. P-Glycoprotein- and cytochrome P-450-mediated herbal drug interactions (англ.) // Drug Metabol Drug Interact : journal. — 2010. — Vol. 25, no. 1—4. — P. 3—16. — doi:10.1515/DMDI.2010.006. — PMID 21417789.
