5-HT₇-рецептор — один из подтипов серотониновых рецепторов, относящийся к семейству метаботропных G-белок-связанных рецепторов на мембране клетки. Он активируется нейромедиатором серотонином (5-гидрокситриптамином, 5-HT)[5]. Рецепторы подтипа 5-HT₇ связаны с гетеротримерным G-белком Gs, который стимулирует образование внутриклеточных сигнальных молекул (вторичных мессенджеров) — молекул цАМФ.[6][7] Он экспрессируется в различных тканях человека, в особенности в мозге, в желудочно-кишечном тракте и в кровеносных сосудах.[7] В последнее время 5-HT₇-рецептор является мишенью для разработки новых лекарств, предназначенных для лечения различных заболеваний, в частности, лекарств для лечения депрессий, то есть антидепрессантов.[8] Рецепторы подтипа 5-HT₇ кодируются геном HTR7, который у человека транскрипционируется путём альтернативного сплайсинга в 3 различных сплайс-варианта — 5-HT₇(a), 5-HT₇(b), 5-HT₇(d). Вариант 5-HT₇(c) у человека отсутствует, зато имеется у крыс, у которых отсутствует 5-HT₇(d)[9].
Краткие факты Идентификаторы, Псевдонимы ...
Закрыть
У человека нейромедиатор серотонин играет важную роль в регуляции различных когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций и реакций. Многие из этих регуляторных функций, по-видимому, осуществляются именно через рецепторы подтипа 5-HT₇. Эти рецепторы, кодируемые геном HTR7, относятся к суперсемейству G-белок-связанных рецепторов. Когда 5-HT₇ рецептор активируется серотонином, запускается нисходящий сигнальный каскад, начинающийся с высвобождения из GPCR-комплекса стимулирующего гетеротримерного G-белка, так называемого Gsα. В свою очередь, этот белок Gsα активирует аденилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточного уровня вторичного мессенджера — циклического аденозинмонофосфата.
Рецепторы подтипа 5-HT₇ играют роль в расслаблении гладких мышц сосудов и желудочно-кишечного тракта.[5] В мозгу наиболее высокая плотность 5-HT₇-рецепторов обнаруживается в таламусе и гипоталамусе. Достаточно высокие концентрации этого рецептора обнаруживаются также в гиппокампе, лимбической системе и коре. Рецепторы подтипа 5-HT₇ вовлечены в регуляцию температуры тела, циркадного ритма, сна, процессов обучения и памяти. Существуют также данные о том, что 5-HT₇-рецепторы могут быть вовлечены в регуляцию настроения и эмоций, что, возможно, делает их важной мишенью при лечении депрессий и при разработке новых антидепрессантов.[10][11]
В 1983 году было впервые обнаружено свидетельство существования особого подтипа серотониновых рецепторов, функционально сходного с 5-HT₁, но не идентичного ему.[12] Десять лет спустя, в 1993 году, был выделен, клонирован и охарактеризован 5-HT₇-рецептор.[7] После этого стало очевидным, что рецептор, впервые описанный в 1983 году, является именно 5-HT₇-рецептором.[13]
У человека обнаружены три варианта альтернативного сплайсинга, обозначаемые h5-HT₇(a), h5-HT₇(b) и h5-HT₇(d), которые кодируют рецепторы, отличающиеся лишь C-концом.[9] Вариант рецептора h5-HT₇(a) является вариантом полной длины (445 аминокислот),[7] в то время как вариант h5-HT₇(b) — это тот же белок, обрезанный на 432-й аминокислоте вследствие наличия альтернативного донорского сплайсинг-сайта. Изоформа h5-HT₇(d) отличается: удержание экзоновой кассеты в регионе, кодирующем C-конец белка, вызывает образование аминокислотной последовательности из 479 аминокислот с C-терминальным концом, значительно отличающимся от h5-HT₇(a). Сплайсинг-вариант 5-HT₇(c) обнаруживается в тканях крысы, но не обнаруживается у человека. И наоборот, крысы не экспрессируют вариант сплайсинга, гомологичный человеческому h5-HT₇(d), потому что крысиный ген белка 5-HT₇-рецептора не имеет экзона, необходимого для кодирования этой изоформы.[9] Аффинность различных лекарств к разным вариантам сплайсинга 5-HT₇-рецептора сходна;[14] однако эффективность обратных агонистов (степень их внутренней обратной агонистической активности), судя по всему, зависит от сплайс-варианта рецептора, то есть отличается для разных вариантов сплайсинга.[15]
Ген белка 5-HT₇-рецептора является возможным кандидатом на вовлечённость в развитие аутизма и ряда других психических заболеваний.[16]
С рецепторами подтипа 5-HT₇ со средней или высокой степенью аффинитета связывается значительное количество разнообразных лигандов.
Агонисты
Агонисты имитируют эффекты эндогенного лиганда, которым для 5-HT₇-рецепторов является серотонин (связывание серотонина с 5-HT₇-рецепторами приводит к повышению внутриклеточного уровня циклического АМФ).
- 5-карбоксамидотриптамин (5-CT)
- 5-метокситриптамин (5-MT, 5-MeOT)
- 8-OH-DPAT (смешанный 5-HT1A / 5-HT₇ агонист)[17]
- арипипразол (слабый парциальный агонист, однако связывается с рецептором сильнее серотонина, и, таким образом, фактически является антагонистом)[18]
- AS-19
- E-55888[19]
- E-57431[20]
- LP-12 (4-(2-дифенил)-N-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)-1-пиперазин-гексанамид)
- LP-44 (4-[2-(метилтио)фенил]-N-(1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталенил)-1-пиперазин-гексанамид)
- LP-211
- ЛСД
- MSD-5a[21]
- Nω-метилсеротонин[22]
- N-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-ил)-4-арил-1-пиперазин-гексанамиды (могут быть как агонистами, так и антагонистами в зависимости от того, какими радикалами замещена боковая цепь)[23][24]
- N,N-диметилтриптамин
- RA-7 (1-(2-дифенил)пиперазин)
Антагонисты
Нейтральные антагонисты (также называемые «молчаливыми антагонистами») связываются с рецепторами, но не имеют собственной внутренней активности, и лишь блокируют связывание с рецептором как агонистов, так и обратных агонистов.
Обратные агонисты ингибируют конституциональную (встроенную) активность рецептора, вызывая эффекты, противоположные эффектам агонистов (в случае 5-HT₇-рецептора — эффект снижения содержания в клетке циклического АМФ).[25][26] Обычно в литературе и нейтральные антагонисты, и обратные агонисты описываются вместе под одной рубрикой «антагонисты». В случае 5-HT₇-рецепторов проведение грани между нейтральными антагонистами и обратными агонистами осложняется ещё и тем, что внутренняя антагонистическая (то есть обратная агонистическая) активность различных лигандов-антагонистов различна по отношению к различным вариантам альтернативного сплайсинга 5-HT₇-рецептора. Так, например, месулергин и метерголин считаются нейтральными антагонистами по отношению к изоформам рецептора h5-HT₇(a) и h5-HT₇(d), но проявляют выраженную обратную агонистическую активность по отношению к h5-HT₇(b) варианту сплайсинга 5-HT₇-рецептора.
Нейтральные антагонисты
Сильными антагонистами 5-HT₇-рецепторов являются многие антидепрессанты и многие атипичные антипсихотики, а также некоторые из типичных антипсихотиков (в частности трифлуоперазин, фторфеназин). Это может, наряду с другими механизмами, частично обуславливать антидепрессивный эффект этих антидепрессантов и атипичных антипсихотиков, а также способность указанных антипсихотиков потенцировать действие антидепрессантов.
Антагонистами 5-HT₇-рецепторов являются также многие противомигренозные препараты, такие, как метисергид, кетансерин, ритансерин. Возможно, что антагонизм по отношению к 5-HT₇-рецепторам вносит свой вклад в их антимигренозное профилактическое действие.
Предположение о связи антагонизма к 5-HT₇ с наличием или усилением антидепрессивной активности служило одним из мотивов к разработке вортиоксетина — атипичного антидепрессанта, который, помимо способности к ингибированию обратного захвата серотонина, обладает также тропностью к целому ряду серотониновых рецепторов, в частности является сильным антагонистом 5-HT₇-рецепторов.
Традиционные (типичные) антипсихотики
Антимигренозные препараты
- метисергид
- месулергин
- кетансерин
- ритансерин
Исследовательские препараты
- 3-{4-[4-(4-хлорфенил)-пиперазин-1-ил]-бутил}-3-этил-6-фторо-1,3-дигидро-2H-индол-2-он[28]
- DR-4485
- EGIS-12233 (смешанный 5-HT₆- / 5-HT₇-антагонист)
- ICI 169,369
- LY-215,840
- SB-258,719[29][30][31]
- SB-258,741[31]
- SB-269,970 (высоко селективный по отношению к 5-HT₇-рецепторам)[32]
- SB-656,104-A[33]
- SB-691,673[29]
- TFMPP
- AVN-101 (CD-008-0045)[34][35]
Инактивирующие антагонисты
Инактивирующие антагонисты являются неконкурентными антагонистами, которые вызывают перманентную нечувствительность рецептора к агонисту (даже после освобождения рецептора от связывания с инактивирующим антагонистоv), что напоминает эффект десенситизации рецепторов, наблюдаемый при их длительной или повторяющейся стимуляции агонистом. Однако инактивация 5-HT₇-рецепторов существующими на сегодня «инактивирующими антагонистами» происходит не по классическим механизмам рецепторной инактивации или десенситизации, таким, как фосфорилирование рецепторного белка, связывание рецепторного белка с бета-арестином или интернализация рецептора (его «проваливание» внутрь клетки).[36] Вместо этого существующие на сегодняшний день инактивирующие антагонисты необратимо или псевдо-необратимо ковалентно связываются с 5-HT₇ рецептором, как показывают опыты с меченым радиоактивным [3H]-рисперидоном.[37][38]
Среди инактивирующих антагонистов 5-HT₇-рецепторов обнаруживаются уже известные антимигренозные соединения, а также уже известные типичные и атипичные антипсихотики.
Возможно, что наличие у бромокриптина и лизурида антидепрессивной активности связано не только с их агонизмом к D₂-рецепторам, но и с их необратимым антагонизмом к 5-HT₇-рецепторам и ряду других серотониновых рецепторов. То же замечание касается рисперидона и палиперидона.
Антимигренозные препараты
Дофаминергические агонисты
Bard J.A., Zgombick J., Adham N., Vaysse P., Branchek T.A., Weinshank R.L. Cloning of a novel human serotonin receptor (5-HT₇) positively linked to adenylate cyclase (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1993. — November (vol. 268, no. 31). — P. 23422—23426. — PMID 8226867. Mnie-Filali O., Lambás-Señas L., Zimmer L., Haddjeri N. 5-HT₇ receptor antagonists as a new class of antidepressants (англ.) // Drug News Perspect. : journal. — 2007. — December (vol. 20, no. 10). — P. 613—618. — doi:10.1358/dnp.2007.20.10.1181354. — PMID 18301795. Heidmann D.E., Metcalf M.A., Kohen R., Hamblin M.W. Four 5-hydroxytryptamine7 (5-HT₇) receptor isoforms in human and rat produced by alternative splicing: species differences due to altered intron-exon organization (англ.) // J. Neurochem.[англ.] : journal. — 1997. — April (vol. 68, no. 4). — P. 1372—1381. — doi:10.1046/j.1471-4159.1997.68041372.x. — PMID 9084407. Hedlund P.B., Sutcliffe J.G. Functional, molecular and pharmacological advances in 5-HT₇ receptor research (англ.) // Trends Pharmacol. Sci.[англ.] : journal. — 2004. — September (vol. 25, no. 9). — P. 481—486. — doi:10.1016/j.tips.2004.07.002. — PMID 15559250. Naumenko V.S., Popova N.K., Lacivita E., Leopoldo M., Ponimaskin E.G. Interplay between Serotonin 5-HT1A and 5-HT₇ Receptors in Depressive Disorders (англ.) // CNS Neurosci Ther[англ.] : journal. — 2014. — Vol. 20, no. 7. — P. 582—590. — doi:10.1111/cns.12247. — PMID 24935787. Krobert K.A., Bach T., Syversveen T., Kvingedal AM and Levy FO (2001) The cloned human 5-HT7 receptor splice variants: a comparative characterization of their pharmacology, function and distribution. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 363(6):620-632. The cloned human 5-HT7 receptor splice variants: a comparative characterization of their pharmacology, function and distribution. (англ.) // Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology : journal. — 2001. — Vol. 363, no. 6. — P. 620—632. — doi:10.1007/s002100000369. — PMID 11414657. Krobert KA and Levy FO (2002) The human 5-HT7 serotonin receptor splice variants: constitutive activity and inverse agonist effects. Br J Pharmacol 135(6):1563-1571. The human 5-HT7 serotonin receptor splice variants: constitutive activity and inverse agonist effects. (англ.) // British Journal of Pharmacology[англ.] : journal. — 2002. — Vol. 135, no. 6. — P. 1563—1571. — doi:10.1038/sj.bjp.0704588. — PMID 11906971. — PMC 1573253. Lassig J.P., Vachirasomtoon K., Hartzell K., Leventhal M., Courchesne E., Courchesne R., Lord C., Leventhal B.L., Cook E.H. Physical mapping of the serotonin 5-HT₇ receptor gene (HTR7) to chromosome 10 and pseudogene (HTR7P) to chromosome 12, and testing of linkage disequilibrium between HTR7 and autistic disorder (англ.) // Am. J. Med. Genet.[англ.] : journal. — 1999. — October (vol. 88, no. 5). — P. 472—475. — doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19991015)88:5<472::AID-AJMG7>3.0.CO;2-G. — PMID 10490701. Sprouse J., Reynolds L., Li X., Braselton J., Schmidt A. 8-OH-DPAT as a 5-HT₇ agonist: phase shifts of the circadian biological clock through increases in cAMP production (англ.) // Neuropharmacology : journal. — 2004. — Vol. 46, no. 1. — P. 52—62. — doi:10.1016/j.neuropharm.2003.08.007. — PMID 14654097. Brenchat A., Ejarque M., Zamanillo D., Vela J.M., Romero L. Potentiation of Morphine Analgesia by Adjuvant Activation of 5-HT₇ Receptors (англ.) // Journal of Pharmacological Sciences : journal. — 2011. — August (vol. 116, no. 4). — P. 388—391. — doi:10.1254/jphs.11039sc. — PMID 21778664. Brenchat A., Nadal X., Romero L., Ovalle S., Muro A., Sánchez-Arroyos R., Portillo-Salido E., Pujol M., Montero A., Codony X., Burgueño J., Zamanillo D., Hamon M., Maldonado R., Vela J.M. Pharmacological activation of 5-HT₇ receptors reduces nerve injury-induced mechanical and thermal hypersensitivity (англ.) // Pain : journal. — 2010. — June (vol. 149, no. 3). — P. 483—494. — doi:10.1016/j.pain.2010.03.007. — PMID 20399562. Brenchat A., Romero L., García M., Pujol M., Burgueño J., Torrens A., Hamon M., Baeyens J.M., Buschmann H., Zamanillo D., Vela J.M. 5-HT₇ receptor activation inhibits mechanical hypersensitivity secondary to capsaicin sensitization in mice (англ.) // Pain : journal. — 2009. — February (vol. 141, no. 3). — P. 239—247. — doi:10.1016/j.pain.2008.11.009. — PMID 19118950. Powell S.L., Gödecke T., Nikolic D., Chen S.N., Ahn S., Dietz B., Farnsworth N.R., van Breemen R.B., Lankin D.C., Pauli G.F., Bolton J.L. In vitro serotonergic activity of black cohosh and identification of N(omega)-methylserotonin as a potential active constituent (англ.) // J Agric Food Chem[англ.] : journal. — 2008. — Vol. 56, no. 24. — P. 1718—1726. — doi:10.1021/jf803298z. — PMID 19049296. Leopoldo M., Lacivita E., Contino M., Colabufo N.A., Berardi F., Perrone R. Structure-activity relationship study on N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinehexanamides, a class of 5-HT7 receptor agents. 2 (англ.) // J. Med. Chem.[англ.] : journal. — 2007. — Vol. 50, no. 17. — P. 4214—4221. — doi:10.1021/jm070487n. — PMID 17649988. Leopoldo M., Berardi F., Colabufo N.A., et al. Structure-affinity relationship study on N-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinealkylamides, a new class of 5-hydroxytryptamine7 receptor agents (англ.) // J. Med. Chem.[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 47, no. 26. — P. 6616—6624. — doi:10.1021/jm049702f. — PMID 15588097. Pittalà V., Salerno L., Modica M., Siracusa M.A., Romeo G. 5-HT₇ receptor ligands: recent developments and potential therapeutic applications (англ.) // Mini Rev Med Chem[англ.] : journal. — 2007. — Vol. 7, no. 9. — P. 945—960. — doi:10.2174/138955707781662663. — PMID 17897083. Abbas A.I., Hedlund P.B., Huang X.P., Tran T.B., Meltzer H.Y., Roth B.L. Amisulpride is a potent 5-HT₇ antagonist: relevance for antidepressant actions in vivo (англ.) // Psychopharmacology (Berl.)[англ.] : journal. — 2009. — July (vol. 205, no. 1). — P. 119—128. — doi:10.1007/s00213-009-1521-8. — PMID 19337725. — PMC 2821721. Volk B., Barkóczy J., Hegedus E., et al. (Phenylpiperazinyl-butyl)oxindoles as selective 5-HT₇ receptor antagonists (англ.) // J. Med. Chem.[англ.] : journal. — 2008. — April (vol. 51, no. 8). — P. 2522—2532. — doi:10.1021/jm070279v. — PMID 18361484. Romero G., Pujol M., Pauwels P.J. Reanalysis of constitutively active rat and human 5-HT₇(a) receptors in HEK-293F cells demonstrates lack of silent properties for reported neutral antagonists (англ.) // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.[англ.] : journal. — 2006. — Vol. 374, no. 1. — P. 31—9. — doi:10.1007/s00210-006-0093-y. — PMID 16967291. Forbes I.T., Dabbs S., Duckworth D.M., et al. (R)-3,N-dimethyl-N-[1-methyl-3-(4-methyl-piperidin-1-yl) propyl]benzenesulfonamide: the first selective 5-HT₇ receptor antagonist (англ.) // J. Med. Chem.[англ.] : journal. — 1998. — February (vol. 41, no. 5). — P. 655—657. — doi:10.1021/jm970519e. — PMID 9513592. Mahé C., Loetscher E., Feuerbach D., Müller W., Seiler M.P., Schoeffter P. Differential inverse agonist efficacies of SB-258719, SB-258741 and SB-269970 at human recombinant serotonin 5-HT7 receptors (англ.) // Eur. J. Pharmacol.[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 495, no. 2—3. — P. 97—102. — doi:10.1016/j.ejphar.2004.05.033. — PMID 15249157. Lovell P.J., Bromidge S.M., Dabbs S., Duckworth D.M., Forbes I.T., Jennings A.J., King F.D., Middlemiss D.N., Rahman S.K., Saunders D.V., Collin L.L., Hagan J.J., Riley GJ and Thomas DR (2000) A novel, potent, and selective 5-HT₇ antagonist: (R)-3-(2-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethyl)pyrrolidine-1-sulfonyl) phen ol (SB-269970). J Med Chem 43(3):342-345. A novel, potent, and selective 5-HT₇ antagonist: (R)-3-(2-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)ethyl)pyrrolidine-1-sulfonyl) phen ol (SB-269970). (англ.) // Journal of Medical Chemistry[англ.] : journal. — 2000. — Vol. 43, no. 3. — P. 342—345. — doi:10.1021/jm991151j. — PMID 10669560. Forbes I.T., Douglas S., Gribble A.D., et al. SB-656104-A: a novel 5-HT₇ receptor antagonist with improved in vivo properties (англ.) // Bioorg. Med. Chem. Lett.[англ.] : journal. — 2002. — November (vol. 12, no. 22). — P. 3341—3344. — doi:10.1016/S0960-894X(02)00690-X. — PMID 12392747. Zhang J., Ferguson S.S., Barak L.S., Aber M.J., Giros B., Lefkowitz RJ and Caron MG (1997) Molecular mechanisms of G protein-coupled receptor signaling: role of G protein-coupled receptor kinases and arrestins in receptor desensitization and resensitization. Receptors Channels 5(3-4):193-199. Molecular mechanisms of G protein-coupled receptor signaling: role of G protein-coupled receptor kinases and arrestins in receptor desensitization and resensitization. (англ.) // Receptors & channels : journal. — 1997. — Vol. 5, no. 3—4. — P. 193—199. — PMID 9606723. Smith C., Rahman T., Toohey N., Mazurkiewicz J., Herrick-Davis K and Teitler M (2006) Risperidone irreversibly binds to and inactivates the h5-HT₇ serotonin receptor. Mol Pharmacol 70(4):1264-1270. Risperidone irreversibly binds to and inactivates the h5-HT7 serotonin receptor. (англ.) // Molecular Pharmacology[англ.] : journal. — 2006. — Vol. 70, no. 4. — P. 1264—1270. — doi:10.1124/mol.106.024612. — PMID 16870886. Knight J.A., Smith C., Toohey N., Klein MT and Teitler M (2009) Pharmacological analysis of the novel, rapid, and potent inactivation of the human 5-Hydroxytryptamine7 receptor by risperidone, 9-OH-Risperidone, and other inactivating antagonists. Mol Pharmacol 75(2):374-380. Pharmacological analysis of the novel, rapid, and potent inactivation of the human 5-Hydroxytryptamine7 receptor by risperidone, 9-OH-Risperidone, and other inactivating antagonists. (англ.) // Molecular Pharmacology[англ.] : journal. — 2009. — Vol. 75, no. 2. — P. 374—380. — doi:10.1124/mol.108.052084. — PMID 18996971. — PMC 2671286.
- 5-HT7 (неопр.). IUPHAR Database of Receptors and Ion Channels. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
