Сорафениб

амино)фенокси]-N-метил-пиридин-2-карбоксамид

Сорафениб
Sorafenib
Химическое соединение
ИЮПАК	4-[4-({[4-хлоро-3-(трифторометил)фенил]карбамоил
Брутто-формула	C21H16ClF3N4O3
CAS	284461-73-0
PubChem	216239
DrugBank	DB00398
Состав
Классификация
АТХ	L01XE05
Другие названия
Нексавар
Медиафайлы на Викискладе

| C = 21 | H = 16 | Cl = 1 | F = 3 | N = 4 | O = 3 | molecular_weight = 464,825 г/моль | CAS_number = 284461-73-0 | PubChem = 216239 | DrugBank = DB00398 | group = Противоопухолевые средства —
ингибиторы протеинкиназ | ATC = L01XE05 | bioavailability = 29—49 % | protein_bound = 99,5 % | metabolism = печень | elimination_half-life = 24—48 часов | forms = Таблетки, покрытые плёночной оболочкой | routes_of_administration = Перорально | trademarks = Нексавар (Nexavar®) }} Сорафени́б — противоопухолевое средство направленного действия. Является низкомолекулярным мультикиназным ингибитором. Обеспечивает уменьшение пролиферации опухолевых клеток in vitro. При этом показано, что он подавляет как внутриклеточные киназы (серин/треонинкиназы c-CRAF, BRAF и мутантную BRAF), так и расположенные на поверхности клеток рецепторные тирозинкиназы, среди которых:

• рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3);
• рецептор фактора стволовых клеток (KIT);
• рецептор Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT-3);
• рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-β);
• рецептор нейротрофического глиального фактора (RET)^[1].

Согласно последним данным, некоторые из этих киназ играют ключевую роль в процессах ангиогенеза и апоптоза. В клинических испытаниях выявлено, что сорафениб подавляет рост опухоли при почечно-клеточном и печёночно-клеточном раке у человека.

В качестве средства, применяемого при терапии почечно-клеточного рака, сорафениб был официально признан: в США — в декабре 2005 года (одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств, FDA)^[2], в Европейском Союзе — в июле 2006 года^[3]. Как средство лечения гепатоцеллюлярной карциномы (наиболее распространённой разновидности рака печени) сорафениб получил одобрение Европейской комиссии в октябре 2007 года^[4] и одобрение FDA в ноябре того же года^[5].

В России сорафениб был зарегистрирован для лечения больных раком почки 31 мая 2007 года^[6], а начиная с 2012 года он включён в Перечень ЖНВЛП^[7]. В марте 2014 года Минздрав России рекомендовал его также для терапии местно-распространённого или метастатического дифференцированного рака щитовидной железы, резистентного к радиоактивному йоду^[8].

Препарат Нексавар

Сорафениб составляет основу противоопухолевого препарата, выпускаемого под торговым названием Нексавар (Nexavar) фармацевтической компанией Bayer AG (Германия) и предназначенного для перорального приёма. Лекарственная форма представляет собой таблетки, покрытые плёночной оболочкой; в роли действующего вещества выступает тозилат сорафениба^[9].

Показания

Показания к применению Нексавара^[8][9]>:

• метастатический почечно-клеточный рак;
• печёночно-клеточный рак;
• местно-распространённый или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.

Режим дозирования

Рекомендуемая суточная доза сорафениба — 800 мг (4 таблетки). Принимают его в два приёма (2 раза по 2 таблетки) — либо в промежутках между приёмами пищи, либо вместе с ней (при этом содержание жира в пище может быть низким или умеренным, но не высоким); таблетки проглатывают, запивая их стаканом воды^[10].

Фармакокинетика

После приёма таблеток Нексавара максимальная концентрация сорафениба в плазме крови достигается примерно через 3 часа; допускается приём препарата как натощак, так и вместе с пищей, характеризующейся умеренным содержанием жира (если содержание жира в пище велико, биодоступность сорафениба снижается примерно на 30 %). Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются через 7 дней после начала приёма препарата. Связь с белками — 99,5 %^[11].

Метаболизм сорафениба происходит в основном в печени — за счёт окисления (опосредуется изоферментом CYP3A4) и глюкуронирования (опосредуется изоферментом UGT1A9). Метаболиты сорафениба (всего их идентифицировано 8, основной — пиридин N-оксид) циркулируют в плазме наряду с ним самим (в равновесном состоянии их концентрация составляет от 15 до 30 % по отношению к концентрации самого сорафениба) и проявляют сходную с ним активность^[11][12].

Сорафениб имеет период полувыведения 24—48 часов; за две недели выводится из организма практически полностью (80 % — преимущественно в неизменённой форме с калом, 20 % — в форме глюкуронидов с мочой). Не выявлено влияния снижения почечной функции и функций печени на фармакокинетику сорафениба, однако у больных с тяжёлыми нарушениями функции печени фармакокинетика не изучалась^[10].

Противопоказания

Основным противопоказанием при применении Нексавара служит повышенная чувствительность к сорафенибу. Препарат не должны применять беременные женщины, поскольку для плода препарат потенциально опасен, обладая тератогенным действием и эмбриотоксичностью (в экспериментах на животных выявлена способность сорафениба вызывать пороки развития). Не установлены эффективность и безопасность применения препарата для детей и кормящих матерей. Следует проявлять осторожность при приёме Нексавара пациентами с артериальной гипертензией, кожными заболеваниями, наличием кровотечений в анамнезе, при нестабильной стенокардии или перенесённом инфаркте миокарда, а также при терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом^[11][12].

Ниже приводится перечень (неполный) основных нежелательных явлений, выявленных при применении Нексавара^[9]. В зависимости от их характера и степени выраженности лечащий врач принимает решение:

• о продолжении лечения данным препаратом с использованием стандартной либо сниженной дозировки (и применением — при необходимости — местной симптоматической терапии);
• о приостановке приёма препарата на 7 или более дней;
• о прекращении терапии Нексаваром.

В перечне упоминание каждого из данных нежелательных побочных эффектов сопровождается:  пометкой «очень часто» — если частота возникновения эффекта больше 10 %;  пометкой «часто» — если она лежит в пределах от 1 до 10 %;  пометкой «нечасто» — если она лежит в пределах от 0,1 до 1 %^[13].

Перечень побочных эффектов:

• со стороны кожи:  очень часто — кожная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизэстезия, эритема, кожный зуд, алопеция;  часто — сухость кожи, шелушение кожи, акне, эксфолиативный дерматит;  нечасто — экзема, мультиформная эритема, фолликулит;
• со стороны системы пищеварения:  очень часто — диарея, тошнота, рвота, боли в животе;  часто — стоматит, диспепсия, запор;  нечасто — гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, холецистит, повышение уровня билирубина;
• со стороны системы кроветворения:  очень часто — лимфопения;  часто — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
• со стороны дыхательной системы:  часто — охриплость;  нечасто — ринорея, пневмония;
• со стороны сердечно-сосудистой системы:  очень часто — кровотечения^[14], повышение артериального давления;  часто — застойная сердечная недостаточность, «приливы» крови к лицу;  нечасто — гипертонический криз, ишемия или инфаркт миокарда;
• со стороны эндокринной системы:  нечасто — гипотиреоз, гипертиреоз;
• со стороны нервной системы:  часто — периферическая сенсорная нейропатия, обратимый энцефалопатический синдром;
• прочие:  очень часто — повышенная утомляемость, боли в ротовой полости, головные боли;  часто — астения, гриппоподобный синдром.

Взаимодействие

Потенциальные индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) способны повышать метаболизм и снижать концентрацию сорафениба в плазме крови. Взаимодействие с варфарином (субстрат изофермента CYP2C9) не является клинически значимым. Возможно повышение концентрации субстратов изофермента CYP2B6 (в т. ч. бупропиона, циклофосфамида, эфавиренза, ифосфамида, метадона) и CYP2C8 (паклитаксела, амодиахина, репаглинида). Сорафениб ингибирует активность УДФ-глюкуронилтрансфераз — UGT1A1 и UGT1A9. Повышает AUC доксорубицина на 21 %, доцетаксела на 36—80 %, иринотекана на 26—42 %, активного метаболита иринотекана на 67—120 %^[12].

Сорафениб в таргетной терапии рака почки

Сорафениб проявил себя — наряду с сунитинибом — как одно из наиболее многообещающих средств таргетной терапии почечно-клеточного рака. В одном из исследований II фазы, включавшем как первичных больных метастатическим раком почки, так и больных с прогрессированием заболевания после первичного лечения, пациенты проходили 12-недельный курс лечения сорафенибом с последующей рандомизацией для продолжения терапии сорафенибом или плацебо. Непрерывное лечение сорафенибом существенно увеличило период выживаемости без прогрессирования: 24 недели против 6 недель в плацебо-группе; при этом у 70 % отмечалось уменьшение опухоли или стабилизация заболевания уже во время начального 12-недельного периода^[15].

В масштабном исследовании III фазы (903 больных) было выявлено статистически достоверное увеличение среднего периода до прогрессирования по сравнению с плацебо: 5,5 и 2,8 месяцев соответственно. Перерывы в назначении сорафениба наблюдались в 21 % случаев и в основном были вызваны развитием ладонно-подошвенной эритродизэстезии. Выяснилось также, что гематологическая токсичность при терапии сорафенибом возникает существенно реже, чем при приёме сунитиниба^[16]. Лимфопения III—IV степени токсичности была отмечена у 13 % больных; в 43 % случаев приём сорафениба сопровождался диареей, в 23 % — тошнотой; большинство этих побочных явлений были лёгкой и средней степени токсичности с отсутствием кумулирующего эффекта^[17].

Результаты исследований и практики применения сорафениба как средства терапии почечно-клеточного рака позволяют сделать вывод о том, что он существенно увеличивает беспрогрессивную выживаемость, являясь достаточно хорошо переносимым препаратом. Поскольку сорафениб (как и другие известные препараты таргетной терапии) вызывает прежде всего стабилизацию заболевания и значительно реже — полную регрессию опухоли, его использование предполагает длительный (и даже постоянный) приём препарата. Побочные эффекты от его применения могут (как и симптомы самого́ заболевания) снижать физическое и эмоциональное благополучие пациентов; поэтому врач должен знать способы профилактики и лечения данных побочных эффектов, оперативно откликаясь на изменения в состоянии больного^[18].