Макрофаги

Макрофа́ги (от др.-греч. μακρός — большой, и φάγος — пожиратель) — клетки в организме животных, способные к активному захвату и перевариванию бактерий, остатков погибших клеток и других чужеродных или токсичных для организма частиц. Термин «макрофаги» введён Мечниковым^[1][2]. Устаревшие, вышедшие из употребления синонимы: гистиоцит-макрофаг, гистофагоцит, макрофагоцит, мегалофаг-пожиратель.

Макрофаг

Макрофаги присутствуют практически в каждом органе и ткани, где они выступают в качестве первой линии иммунной защиты от патогенов и играют важную роль в поддержании тканевого гомеостаза^[3][4].

Происхождение

В 1970-х годах была сформулирована гипотеза о системе мононуклеарных фагоцитов, в соответствии с которой макрофаги представляют собой конечную стадию дифференцировки моноцитов крови, которые, в свою очередь, происходят из мультипотентных стволовых клеток крови в костном мозге^[5]. Однако исследования, проведённые в 2008—2013 годах, показали, что макрофаги тканей взрослых мышей представлены двумя популяциями, которые различаются по своему происхождению, механизму поддержания численности и функциям^[6][7][8]. Первая популяция это тканевые, или резидентные макрофаги. Они происходят из эритромиелоидных предшественников (не имеющих отношения к стволовым клеткам крови) желточного мешка и эмбриональной печени и заселяют ткани на различных этапах эмбриогенеза. Резидентные макрофаги приобретают тканеспецифичные характеристики и поддерживают свою численность за счёт пролиферации in situ без какого-либо участия моноцитов. К долгоживущим тканевым макрофагам относят купферовские клетки печени, микроглию центральной нервной системы, альвеолярные макрофаги лёгких, перитонеальные макрофаги брюшной полости, клетки Лангерганса кожи, макрофаги красной пульпы селезёнки^[3][7].

Вторая популяция представлена относительно короткоживущими макрофагами моноцитарного (костномозгового) происхождения. Относительное содержание таких клеток в ткани зависит от её типа и возраста организма. Так макрофаги костномозгового происхождения составляют менее 5 % всех макрофагов головного мозга, печени и эпидермиса, небольшую долю макрофагов лёгких, сердца и селезёнки (однако эта доля увеличивается с возрастом организма) и большую часть макрофагов собственной пластинки слизистой оболочки кишечника^[8][3][6][7]. Количество макрофагов моноцитарного происхождения резко увеличивается при воспалении и нормализуется по его окончании.

Активация макрофагов

In vitro, под воздействием экзогенных стимулов, макрофаги могут активироваться. Активация сопровождается существенным изменением профиля экспрессии генов и формированием клеточного фенотипа специфичного для каждого типа стимулов. Исторически первыми были открыты два во многом противоположных типа активированных макрофагов, которые по аналогии с Th1/Th2 назвали M1 и M2. Макрофаги типа М1 дифференцируются ex vivo при стимуляции предшественников интерфероном-γ при участии фактора транскрипции STAT1^[9]. Макрофаги типа М2 дифференцируются ex vivo при стимуляции интерлейкином 4 (через STAT6).

Долгое время М1 и М2 были единственными известными типами активированных макрофагов, что позволило сформулировать гипотезу об их поляризации. Однако к 2014 году накопились сведения, указывающие на существование целого спектра активированных состояний макрофагов, которые не соответствуют ни типу М1, ни типу М2^[10][11]. В настоящее время, нет убедительных доказательств того, что активированные состояния макрофагов, наблюдаемые in vitro, соответствуют тому, что происходит в живом организме, и являются ли эти состояния постоянными или временными^[12].

Макрофаги, ассоциированные с опухолью

Злокачественные опухоли оказывают влияние на своё тканевое микроокружение, в том числе и на макрофаги. Моноциты крови инфильтрируют опухоль и под влиянием сигнальных молекул, секретируемых опухолью (M-CSF^[англ.], GM-CSF, IL4, IL10, TGF-β), дифференцируются в макрофаги с «антивоспалительным» фенотипом и, подавляя антиопухолевый иммунитет и стимулируя формирование новых кровеносных сосудов, способствуют росту и метастазированию опухоли^[13].

Макрофаг, поглощающий патогены

Значение макрофагов в иммунитете

Макрофаги являются своеобразным накопителем поступающих в организм антигенов, которые находятся в нем в виде детерминант (участков молекулы антигена, определяющих его специфичность), состоящих не менее чем из 5 пептидов. Антигены подвергают особой переработке: взаимодействуя с рецепторами мембраны макрофага антигены вызывают активацию их лизосомальных ферментов и увеличение синтеза ДНК.

Макрофаги играют весьма существенную роль в индукции антителообразования, для которой необходимы все три типа клеток (макрофаги, Т- и В-лимфоциты). Антиген, связанный с различными фракциями макрофагов (мембраны, лизосомы), является значительно более иммуногенным, чем нативный антиген. После обработки в макрофаге антигены поступают к Т- и B-лимфоцитам, макрофаги, содержащие антиген, вначале реагируют с Т-клетками, и только после этого «включаются в работу» В-клетки. Взаимодействие макрофагов с Т-клетками регулируется Н-антигенами или продуктом гена, связанного с системой генов гистосовместимости^[14].

См. также

• Остеокласт
• Эпителиоидные клетки^[англ.]
• Гистиоцит
  • Гистиоцитоз

Примечания

1. Jean-Marc Cavaillon. The historical milestones in the understanding of leukocyte biology initiated by Elie Metchnikoff // Journal of Leukocyte Biology. — 2011-09-01. — Т. 90, вып. 3. — С. 413–424. — ISSN 1938-3673. — doi:10.1189/jlb.0211094. Архивировано 14 апреля 2013 года.
2. Arthur M. Silverstein. Ilya Metchnikoff, the phagocytic theory, and how things often work in science // Journal of Leukocyte Biology. — 2011-09-01. — Т. 90, вып. 3. — С. 409–410. — ISSN 1938-3673. — doi:10.1189/jlb.0511234. Архивировано 10 января 2013 года.
3. Chen Varol, Alexander Mildner, Steffen Jung. Macrophages: development and tissue specialization // Annual Review of Immunology. — 2015-01-01. — Т. 33. — С. 643–675. — ISSN 1545-3278. — doi:10.1146/annurev-immunol-032414-112220. Архивировано 4 октября 2017 года.
4. Yasutaka Okabe, Ruslan Medzhitov. Tissue biology perspective on macrophages // Nature Immunology. — 2015-12-17. — Т. 17, вып. 1. — С. 9–17. — ISSN 1529-2916. — doi:10.1038/ni.3320. Архивировано 9 апреля 2018 года.
5. van Furth R., Cohn Z. A., Hirsch J. G., Humphrey J. H., Spector W. G., Langevoort H. L. The mononuclear phagocyte system: a new classification of macrophages, monocytes, and their precursor cells. (англ.) // Bulletin of the World Health Organization. — 1972. — Vol. 46, no. 6. — P. 845—852. — PMID 4538544. [исправить]
6. Ugel S., De Sanctis F., Mandruzzato S., Bronte V. Tumor-induced myeloid deviation: when myeloid-derived suppressor cells meet tumor-associated macrophages. (англ.) // The Journal of clinical investigation. — 2015. — Vol. 125, no. 9. — P. 3365—3376. — doi:10.1172/JCI80006. — PMID 26325033. [исправить]
7. Florent Ginhoux, Martin Guilliams. Tissue-Resident Macrophage Ontogeny and Homeostasis // Immunity. — 2016-03-15. — Т. 44, вып. 3. — С. 439–449. — ISSN 1097-4180. — doi:10.1016/j.immuni.2016.02.024. Архивировано 22 сентября 2016 года.
8. Perdiguero E. G., Geissmann F. The development and maintenance of resident macrophages. (англ.) // Nature immunology. — 2016. — Vol. 17, no. 1. — P. 2—8. — doi:10.1038/ni.3341. — PMID 26681456. [исправить]
9. Peter J. Murray, Judith E. Allen, Subhra K. Biswas, Edward A. Fisher, Derek W. Gilroy. Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines // Immunity. — 2014-07-17. — Т. 41, вып. 1. — С. 14–20. — ISSN 1097-4180. — doi:10.1016/j.immuni.2014.06.008. Архивировано 21 сентября 2016 года.
10. Fernando O. Martinez, Siamon Gordon. The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment // F1000prime Reports. — 2014-01-01. — Т. 6. — С. 13. — ISSN 2051-7599. — doi:10.12703/P6-13. Архивировано 21 сентября 2016 года.
11. Jia Xue, Susanne V. Schmidt, Jil Sander, Astrid Draffehn, Wolfgang Krebs. Transcriptome-based network analysis reveals a spectrum model of human macrophage activation // Immunity. — 2014-02-20. — Т. 40, вып. 2. — С. 274–288. — ISSN 1097-4180. — doi:10.1016/j.immuni.2014.01.006. Архивировано 28 июня 2017 года.
12. Matthias Nahrendorf, Filip K. Swirski. Abandoning M1/M2 for a Network Model of Macrophage Function // Circulation Research. — 2016-07-22. — Т. 119, вып. 3. — С. 414–417. — ISSN 1524-4571. — doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.309194. Архивировано 22 октября 2017 года.
13. Alberto Mantovani, Paola Allavena. The interaction of anticancer therapies with tumor-associated macrophages // The Journal of Experimental Medicine. — 2015-04-06. — Т. 212, вып. 4. — С. 435–445. — ISSN 1540-9538. — doi:10.1084/jem.20150295. Архивировано 8 сентября 2018 года.
14. большая медицинская энциклопедия. Ван Фюрт Р. и др. Система мононуклеарных фагоцитов, новая классификация макрофагов, моноцитов и их клеток-предшественников, Бюлл. ВОЗ, т. 46, № 6, с. 814,. — 1973,.