Loading AI tools
Из Википедии, свободной энциклопедии
Эксцизио́нная репара́ция основа́ний (англ. base excision repair (BER)) — система репарации ДНК, удаляющая из двойной спирали[англ.] повреждённые азотистые основания. BER начинается с распознавания и удаления повреждённого основания ДНК-гликозилазами[англ.]. Далее особая эндонуклеаза удаляет фрагмент цепи, содержащий нуклеотид без основания, и ДНК-полимеразы застраивают брешь. Различают BER с точечной заплаткой, при которой удаляется только нуклеотид, лишённый азотистого основания, или BER с короткой заплаткой, при которой удаляется короткий фрагмент, содержащий повреждённый нуклеотид[1].
BER начинается с распознавания ДНК-гликозилазами повреждённых оснований (например, алкилированных), неспаренных оснований, а также урацила, который в норме отсутствует в ДНК и есть только в РНК. Гликозилаза разрезает связь азотистого основания с дезоксирибозой, удаляя его из ДНК. Некоторые гликозилазы также являются лиазами и вносят разрыв в цепь ДНК с 3'-конца повреждённого нуклеотида, используя аминогруппу в качестве атакующей группы. Дальнейший ход репарации определяется тем, участвовала ли лиаза в удалении повреждения[2].
Если гликозилаза функционировала как лиаза, то BER идёт по пути с точечной заплаткой. AP-эндонуклеаза[англ.] APE1 вносит разрыв у 5'-конца повреждённого нуклеотида, и он покидает ДНК. Образовавшаяся брешь застраивается ДНК-полимеразой β[англ.] и лигируется ДНК-лигазой XRCC1[англ.]/Lig3[3].
Если лиазной активности не было, то с образовавшимся AP-сайтом[англ.] (то есть апуриновым и апиримидиновым) связывается эндонуклеаза APE1, которая удаляет повреждённый нуклеотид и от двух до десяти его соседей. Далее репликативный комплекс, состоящий из ДНК-полимераз δ[англ.] и ε[англ.] и других компонентов, застраивает брешь, вытесняя близлежащие нормальные нуклеотиды. Вытесненные при этом нормальные нуклеотиды удаляются эндонуклеазой FEN1[англ.]. Далее новосинтезированный участок лигируется лигазой 1[3].
Механизм распознавания повреждённых оснований обычно основан на том, что они нарушают структуру двойной спирали ДНК и «выскакивают» из спирали, попадая непосредственно в активный центр гликозилазы[4].
Повреждённые основания не всегда подлежат удалению. Например, при репарации метилированных адениновых нуклеотидов метильная группа окисляется специальными ферментами до CH2OH, далее высвобождается формальдегид (HCHO) и исходная структура аденина восстанавливается[5].
Выбор пути BER — с точечной или с короткой заплаткой — может также зависеть от стадии клеточного цикла и степени дифференцировки клетки[6]. Кроме того, два механизма используются разными организмами с различной частотой. Например, у дрожжей Saccharomyces cerevisiae, по-видимому, отсутствует репарация точечной заплаткой, так как у них не выявлено гомологов человеческих генов, белковые продукты которых участвуют в этом пути[7].
Дефекты в различных путях репарации ДНК способствуют развитию рака, и BER не является исключением. В самых разных организмах нарушения в генах, белковые продукты которых задействованы в BER, приводят к резкому повышению частоты мутаций, что является предпосылкой для раковых заболеваний. Действительно, соматические мутации, затрагивающие ДНК-полимеразу β, наблюдаются в 30 % случаев рака, и некоторые из них вызывают злокачественную трансформацию у мышей[8]. Активность репарации повреждённых оснований и нуклеотидов в клетках голого землекопа гораздо выше, чем в клетках мыши и может быть ответственна за то, что средняя продолжительность жизни этого грызуна 30 лет (тогда как у обычной мыши — полтора года)[9]. Мутации ДНК-гликозилазы MUTYH[англ.] повышают риск развития рака толстой кишки[10].
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.