Участник:Grivachevskaya/Черновик

Основная статья: Лекарственные взаимодействия

Лекарственные взаимодействия

Грейпфрутовый сок может действовать как ингибитор ферментов, влияя на метаболизм лекарственных препаратов

В фармацевтике лекарственные взаимодействия возникают, когда на механизм действия лекарственного препарата влияет совместный прием пищи, напитков или других препаратов. Известным примером взаимодействия лекарственных средств и пищевых продуктов является влияние грейпфрута на метаболизм лекарств.

Взаимодействие может происходить путем одновременного воздействия на рецепторы, прямо или косвенно. Например, как золпидем, так и алкоголь воздействуют на ГАМК_А-рецепторы, и их одновременное употребление приводит к чрезмерной стимуляции рецепторов, что может привести к потере сознания. Когда два препарата влияют друг на друга, это называется межлекарственным взаимодействием. Риск межлекарственного взаимодействия возрастает с увеличением количества принимаемых лекарств ^[1].

Значительная часть пожилых людей регулярно принимает пять или более лекарственных препаратов и пищевых добавок, что увеличивает риск возникновения побочных эффектов от взаимодействия с другими лекарственными средствами ^[2].

Лекарственные взаимодействия могут быть:

1) фармацевтическими, возникающими до введения лекарственных средств в организм, то есть на стадии приготовления, хранения или смешивания препаратов перед внутривенной инъекцией; например, смешивание тиопентона и сукцинилхолина может привести к осаждению тиопентона ^[3];

2) фармакологическим, происходящими после их введения в организм; в результате такого взаимодействия изменяется фармакологический эффект одного или нескольких препаратов, введенных одновременно.

Различают два типа фармакологического взаимодействия: фармакокинетический и фармакодинамический ^[4].

Фармакодинамические взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия — это межлекарственные взаимодействия, происходящие на биохимическом уровне и зависящие главным образом от биологических процессов в организме. Эти взаимодействия возникают из-за воздействия на одни и те же мишени, например на один и тот же рецептор или сигнальный путь.

Различают два основных вида фармакодинамических взаимодействий:

• синергизм (от греч. synergos — syn ‘вместе’ и ergos ‘действующий, действие’), когда сочетание препаратов усиливает конечный эффект, или
• антагонизм (от греч. antagonisma ‘спор, борьба’), когда один препарат в той или иной степени уменьшает эффект другого ^[5].

Эффекты конкурентного ингибирования агониста при увеличении концентрации антагониста. На эффективность лекарственного средства может влиять наличие антагонистического взаимодействия (кривая реакции смещена вправо)

Фармакодинамические взаимодействия могут происходить в результате действия на рецепторы ^[6]. Такие взаимодействия могут быть прямыми, если оба лекарственных препарата действуют на один и тот же рецептор, и косвенными, если имеют разную локализацию действия.

Гомодинамические (прямые) эффекты проявляют лекарственные средства, которые действуют как:

– чистые агонисты, соединяются с основным участком (или сайтом связывания) рецептора, вызывая эффект, аналогичный эффекту основного лекарственного средства;

– частичные агонисты, если при связывании с вторичным участком рецептора они оказывают тот же эффект, что и основное лекарственное средство, но с меньшей интенсивностью;

– антагонисты, если они связываются с основным участком рецептора, но их действие противоположно действию основного лекарственного средства.

Антагонизм может быть конкурентным, при этом вещества конкурируют за место связывания с рецептором, и неконкурентным, когда антагонист необратимо связывается с рецептором.

Лекарственные средства можно считать гетеродинамическими (косвенного действия), если они воздействуют на разные рецепторы со сходными сигнальными путями.

Фармакодинамическое взаимодействие может также происходить через механизмы передачи сигналов ^[7]. Например, низкий уровень глюкозы в крови может вызывать выделение катехоламинов, что приводит к активации механизмов регуляции уровня сахара. При одновременном приеме инсулина, снижающего уровень глюкозы, и бета-адреноблокаторов, чувствительность организма к инсулину уменьшается.

Фармакокинетические взаимодействия

Фармакокинетика — это раздел фармакологии, изучающий действие организма на лекарственные средства, включая такие процессы, как всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Влияние различных факторов на эти процессы, в том числе лекарственные взаимодействия, могут привести к изменению эффективности и безопасности лекарственных средств вследствие увеличения или уменьшения биодоступности препарата.

Взаимодействия, основанные на абсорбции

Препараты, влияющие на перистальтику кишечника, могут влиять на концентрацию других принимаемых лекарств. Например, прокинетики усиливают перистальтику кишечника, что может ускорить прохождение другого лекарства через ЖКТ, снижая его всасывание.

Изменение рН также может влиять на всасывание других лекарств. Лекарственные средства могут присутствовать в ионизированной или неионизированной форме в зависимости от pKa, нейтральные соединения обычно лучше проникают через мембраны клеток ^[8]. Такие лекарства, как антациды, могут повышать рН и препятствовать всасыванию других лекарственных средств, таких как залцитабин, типранавир и ампренавир. Но встречается и обратное, например антацид циметидин стимулирует всасывание диданозина. В некоторых источниках сообщается, что между приемом двух препаратов необходим промежуток в два-четыре часа, чтобы избежать взаимодействия ^[9].

Такие факторы, как пища с высоким содержанием жира, также могут изменять растворимость лекарств и влиять на их всасывание, например совместный прием пероральных антикоагулянтов и авокадо. Комплексообразование может происходить в результате хелатирования. Катионы могут затруднять всасывание определенных лекарств, например, не рекомендуется прием тетрациклинов или фторхинолонов и молочных продуктов из-за образования невсасывающихся комплексов с кальцием. Некоторые лекарственные средства, такие как сукральфат, связываются с белками, особенно если они обладают высокой биодоступностью. По этой причине их применение противопоказано при энтеральном питании ^[10].

Некоторые лекарственные препараты влияют на всасывание, воздействуя на Р-гликопротеин энтероцитов. По-видимому, это один из механизмов, с помощью которого грейпфрутовый сок повышает биодоступность различных лекарственных средств, помимо его ингибирующего действия на метаболизм при первом прохождении ^[11].

Взаимодействия, основанные на распределении

Лекарственные препараты могут оказывать влияние друг на друга, конкурируя за транспортные белки в плазме, такие как альбумин. В этих случаях препарат, который поступает первым, связывается с белками плазмы, оставляя другой препарат растворенным в плазме, изменяя его концентрацию. Организм обладает механизмами противодействия таким ситуациям (например, путем увеличения клиренса из плазмы крови), и поэтому они обычно не имеют клинического значения. Но они могут стать актуальными при наличии проблем с выведением лекарственных средств ^[12].

Взаимодействия, основанные на метаболизме

Изофермент цитохрома Р450 2С9 с гем-группой в центре фермента

Многие лекарственные взаимодействия обусловлены изменениями в метаболизме лекарственных средств ^[13]. Кроме того, ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты в организме человека, как правило, активируются за счет взаимодействия с ядерными рецепторами ^[13]. Одной из важных систем, участвующих в метаболических взаимодействиях лекарственных средств, является ферментная система, включающая оксидазы цитохрома Р450.

CYP450

Цитохром Р450 — это очень большое семейство гемопротеинов, которые характеризуются ферментативной активностью и играют ключевую роль в метаболизме большого количества препаратов ^[14]. Из различных семейств, присутствующих в организме человека, наибольший интерес представляют семейства 1, 2 и 3, а наиболее важными ферментами являются CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 ^[15]. Большинство ферментов также участвуют в метаболизме эндогенных веществ, таких как стероиды или половые гормоны, что важно в случае вмешательства в обмен этих веществ. Функция ферментов может как стимулироваться (индукция ферментов), так и подавляться (ингибирование ферментов).

Взаимодействия посредством ферментативного ингибирования и индукции

Если препарат А метаболизируется ферментом CYP450, а препарат В ингибирует активность этих ферментов, это может привести к изменениям фармакокинетики препарата А. Это изменение приводит к тому, что лекарственное средство А остается в кровотоке в течение длительного времени, и в конечном итоге его концентрация увеличивается.

В некоторых случаях ингибирование может снизить терапевтический эффект, если за него ответственны именно метаболиты препарата.

Вещества, индуцирующие ферменты, могут оказывать противоположный эффект и увеличивать скорость метаболизма.

Примеры взаимодействий, основанных на метаболизме

Примеры взаимодействия приведены для фермента CYP1A2, где указаны субстраты (лекарственные средства, метаболизируемые этим ферментом), а также некоторые индукторы и ингибиторы его активности ^[15].

Препараты, связанные с CYP1A2
Cубстрат	Ингибитор	Индуктор
Кофеин Теофиллин Фенацетин Кломипрамин Клозапин Тиоридазин	Омепразол Никотин Циметидин Ципрофлоксацин	Фенобарбитал Флувоксамин Венлафаксин Тиклопидин

Некоторые пищевые продукты также действуют как индукторы или ингибиторы ферментативной активности. В следующей таблице приведены наиболее распространенные.

Пищевые продукты и их влияние на метаболизм лекарственных средств [16][10][17]
Пищевые продукты	Механизим	Влияние на лекарственное средство
Авокадо Капустные (брюссельская капуста, брокколи, белокочанная капуста)	Ферментативный индуктор	Аценокумарол, варфарин
Грейпфрутовый сок	Ферментативный ингибитор	Блокаторы кальциевых каналов: нифедипин, фелодипин, нимодипин, амлодипин Циклоспорин, такролимус Терфенадин, астемизол Цизаприд, пимозид Карбамазепин, саквинавир, мидазолам, алпразолам, триазолам Основная статья: Лекарственные взаимодействия с грейпфрутом
Соя	Ферментативный ингибитор	Клозапин, галоперидол, оланзапин, кофеин, нестероидные противовоспалительные препараты, фенитоин, зафирлукаст, варфарин
Чеснок	Повышает антитромбоцитарную активность	Антикоагулянты Нестероидные противовоспалительные препараты, ацетилсалициловая кислота
Женьшень	Не определен	Варфарин, гепарин, ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты
Гинкго	Сильный ингибитор фактора агрегации тромбоцитов	Варфарин, ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты
Зверобой продырявленный	Ферментативный индуктор (CYP450)	Варфарин, дигоксин, теофиллин, циклоспорин, фенитоин и антиретровирусные препараты
Эфедра	Агонист рецепторного уровня	Ингибиторы моноаминоксидазы, стимуляторы центральной нервной системы, алкалоиды эрготамины и ксантины
Кава (Перец опьяняющий)	Неизвестно	Леводопа
Имбирь	Ингибирует тромбоксансинтетазу (in vitro)	Антикоагулянты
Ромашка	Неизвестно	Бензодиазепины, барбитураты и опиоиды
Боярышник	Неизвестно	Бета-адренергические антагонисты, цизаприд, дигоксин, хинидин

Взаимодействия, основанные на выведении

Выведение почками и желчью

Препараты, прочно связанные с белками (т. е. не находящиеся в свободной форме), не выводятся почками ^[18]. Фильтрация зависит от ряда факторов, включая рН мочи. Лекарственные взаимодействия могут повлиять на эти показатели.

Взаимодействия с растительными препаратами

Взаимодействие растительных препаратов и обычных лекарств (содержащих молекулу химического происхождения) могут быть более распространенными, чем взаимодействия между обычными препаратами, поскольку растительные препараты часто содержат несколько фармакологически активных ингредиентов, в то время как обычные лекарства обычно содержат только один ^[19]. Некоторые из таких взаимодействий являются клинически значимыми ^[20], но большинство не имеет серьезных последствий ^[21]. Наиболее распространенными являются взаимодействия растительных препаратов и варфарина, инсулина, аспирина, дигоксина и тиклопидина из-за их узкого терапевтического индекса ^[22][23]. Наиболее распространены в таких взаимодействиях зверобой, содержащий магний, кальций, железо, или гинкго ^[22].

Примеры

Примеры взаимодействия лекарственных растений (включая, но не ограничиваясь указанным).

• Зверобой продырявленный влияет на выведение из организма многих лекарственных препаратов, включая циклоспорин, антидепрессанты СИОЗС, дигоксин, индинавир и фенпрокумон ^[19]. Он также может взаимодействовать с противоопухолевыми препаратами иринотеканом и иматинибом ^[24].
• Шалфей краснокорневищный (Salvia miltiorrhiza) может усиливать антикоагулянтную терапию и кровоточивость у людей, принимающих варфарин ^[20].
• Было обнаружено, что чеснок снижает концентрацию саквинавира в плазме крови и может вызывать гипогликемию при одновременном применении с хлорпропамидом ^[20].
• Гинкго в сочетании с варфарином или аспирином может вызвать кровотечение ^[20].
• Сообщалось, что одновременное употребление эфедры и кофеина в редких случаях приводит к летальному исходу ^[25].

Механизмы

Механизмы, лежащие в основе большинства взаимодействий лекарственных растений и лекарственных средств, до конца не изучены ^[26]. Взаимодействие между растительными лекарственными средствами и противоопухолевыми препаратами обычно связано с участием ферментов, которые метаболизируют цитохром Р450 ^[24]. Например, было показано, что зверобой продырявленный индуцирует CYP3A4 и P-гликопротеин in vitro и in vivo ^[24].

Факторы, лежащие в основе лекарственных взаимодействий

Фактором, располагающим к лекарственным взаимодействиям, относят пожилой возраст ^[27]. Например, с возрастом ухудшаются функции печени, почек, передача нервных сигналов и работа костного мозга. Кроме того, в пожилом возрасте снижается чувствительность, что повышает вероятность ошибок при приеме лекарств ^[28]. Пожилые люди также более подвержены полипрагмазии, и чем больше лекарств принимает пациент, тем выше риск взаимодействия между ними ^[29].

Генетические факторы также могут влиять на ферменты и рецепторы, изменяя возможность взаимодействия.

Пациенты с заболеваниями печени или почек могут испытывать трудности с метаболизмом и выведением лекарств, что может усугубить эффект взаимодействия ^[29].

Некоторые лекарства представляют риск для взаимодействия из-за узкого терапевтического индекса, когда разница между эффективной дозой и токсической дозой мала ^{[n. 1]}. Примером такого лекарства является дигоксин ^[30].

Риски также увеличиваются, когда лекарство имеет крутую кривую «доза — эффект», и небольшие изменения в дозировке приводят к большим изменениям концентрации лекарства в плазме крови ^[30].

Эпидемиология

По состоянию на 2008 год среди взрослого населения Соединенных Штатов Америки старше 56 лет 4 % принимали лекарства и/или добавки, которые подвергали их риску серьезного лекарственного взаимодействия ^[31]. С течением времени возросло количество потенциальных взаимодействий между лекарствами ^[32]. Влияющими факторами также могут быть грамотность населения, возраст, пол, место жительства, сопутствующие заболевания ^[33].

См. также

• Аннулирование рецептов
• Цитохром P450

Примечания

1. Под термином «эффективная доза» обычно понимают минимальное количество лекарственного средства, необходимое для достижения требуемого эффекта; токсическая доза — это минимальное количество лекарственного средства, оказывающее токсическое воздействие.

Ссылки

1. Cara Tannenbaum, Nancy L Sheehan. Understanding and preventing drug–drug and drug–gene interactions (англ.) // Expert Review of Clinical Pharmacology. — 2014-07. — Vol. 7, iss. 4. — P. 533–544. — ISSN 1751-2433. — doi:10.1586/17512433.2014.910111.
2. Dima M. Qato, Jocelyn Wilder, L. Philip Schumm, Victoria Gillet, G. Caleb Alexander. Changes in Prescription and Over-the-Counter Medication and Dietary Supplement Use Among Older Adults in the United States, 2005 vs 2011 // JAMA Internal Medicine. — 2016-04-01. — Т. 176, вып. 4. — С. 473–482. — ISSN 2168-6106. — doi:10.1001/jamainternmed.2015.8581.
3. Shahab Khan, Naina Stannard, Jeff Greijn. Precipitation of thiopental with muscle relaxants: a potential hazard (англ.) // JRSM Short Reports. — 2011-07. — Vol. 2, iss. 7. — P. 1–2. — ISSN 2042-5333. — doi:10.1258/shorts.2011.011031.
4. Яндекс  (рус.). docs.yandex.ru. Дата обращения: 5 июня 2024.
5. W. R. Greco, G. Bravo, J. C. Parsons. The search for synergy: a critical review from a response surface perspective // Pharmacological Reviews. — 1995-06. — Т. 47, вып. 2. — С. 331–385. — ISSN 0031-6997.
6. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS  (неопр.). web.archive.org (22 января 2009). Дата обращения: 24 мая 2024.
7. Curso de Farmacología Clínica Aplicada  (неопр.). web.archive.org (31 августа 2009). Дата обращения: 24 мая 2024.
8. Malgor — Valsecia, Farmacología general: Farmacocinética.Cap. 2. en Archived copy  (неопр.). Дата обращения: 20 марта 2012. Архивировано из оригинала 7 сентября 2012 года. Revised 25 September 2008
9. Alicia Gutierrez Valanvia y Luis F. López-Cortés Interacciones farmacológicas entre fármacos antirretrovirales y fármacos usados para ciertos transtornos gastrointestinales. on accessed 24 September 2008
10. Marduga Sanz, Mariano. Interacciones de los alimentos con los medicamentos. on Архивировано 7 июля 2014 года.
11. Tatro, DS. Update: Drug interaction with grapefruit juice. Druglink, 2004. 8 (5), page 35ss
12. Valsecia, Mabel en
13. Elizabeth Lipp (2008-06-15). "Tackling Drug-Interaction Issues Early On". Genetic Engineering & Biotechnology News. Mary Ann Liebert, Inc. pp. 14, 16, 18, 20. Дата обращения: 6 июля 2008. (subtitle) Researchers explore a number of strategies to better predict drug responses in the clinic
14. IUPAC Gold Book internet edition: «cytochrome P450». Danielson PB (December 2002). "The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans". Current Drug Metabolism. 3 (6): 561—97. doi:10.2174/1389200023337054. PMID 12369887.
15. Nelson D (2003). Cytochrome P450s in humans Архивировано 10 июля 2009 года.. Consulted 9 May 2005.
16. Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, Spence JD (August 1998). "Grapefruit juice-drug interactions". British Journal of Clinical Pharmacology. 46 (2): 101—10. doi:10.1046/j.1365-2125.1998.00764.x. PMC 1873672. PMID 9723817.
    Comment in: Mouly S, Paine MF (August 2001). "Effect of grapefruit juice on the disposition of omeprazole". British Journal of Clinical Pharmacology. 52 (2): 216—7. doi:10.1111/j.1365-2125.1978.00999.pp.x. PMC 2014525. PMID 11488783. (недоступная ссылка)
17. Covarrubias-Gómez, A.; et al. (January-March 2005). "¿Qué se auto-administra su paciente?: Interacciones farmacológicas de la medicina herbal". Revista Mexicana de Anestesiología. 28 (1): 32—42. Архивировано из оригинала 29 июня 2012.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (формат даты) (ссылка)
18. Gago Bádenas, F. Curso de Farmacología General. Tema 6.- Excreción de los fármacos. en Архивировано 16 сентября 2011 года.
19. Fugh-Berman, Adriane; Ernst, E. (20 December 2001). "Herb-drug interactions: Review and assessment of report reliability". British Journal of Clinical Pharmacology. 52 (5): 587—595. doi:10.1046/j.0306-5251.2001.01469.x. PMC 2014604. PMID 11736868.
20. Hu, Z; Yang, X; Ho, PC; Chan, SY; Heng, PW; Chan, E; Duan, W; Koh, HL; Zhou, S (2005). "Herb-drug interactions: a literature review". Drugs. 65 (9): 1239—82. doi:10.2165/00003495-200565090-00005. PMID 15916450. S2CID 46963549.
21. Posadzki, Paul; Watson, Leala; Ernst, Edzard (May 2012). "Herb-drug interactions: an overview of systematic reviews". British Journal of Clinical Pharmacology. 75 (3): 603—618. doi:10.1111/j.1365-2125.2012.04350.x. PMC 3575928. PMID 22670731.
22. Tsai, HH; Lin, HW; Simon Pickard, A; Tsai, HY; Mahady, GB (November 2012). "Evaluation of documented drug interactions and contraindications associated with herbs and dietary supplements: a systematic literature review". International Journal of Clinical Practice. 66 (11): 1056—78. doi:10.1111/j.1742-1241.2012.03008.x. PMID 23067030. S2CID 11837548.
23. Na, Dong Hee; Ji, Hye Young; Park, Eun Ji; Kim, Myung Sun; Liu, Kwang-Hyeon; Lee, Hye Suk (3 December 2011). "Evaluation of metabolism-mediated herb-drug interactions". Archives of Pharmacal Research. 34 (11): 1829—1842. doi:10.1007/s12272-011-1105-0. PMID 22139684. S2CID 38820964.
24. Meijerman, I.; Beijnen, J. H.; Schellens, J. H.M. (1 July 2006). "Herb-Drug Interactions in Oncology: Focus on Mechanisms of Induction". The Oncologist. 11 (7): 742—752. doi:10.1634/theoncologist.11-7-742. PMID 16880233.
25. Ulbricht, C.; Chao, W.; Costa, D.; Rusie-Seamon, E.; Weissner, W.; Woods, J. (1 December 2008). "Clinical Evidence of Herb-Drug Interactions: A Systematic Review by the Natural Standard Research Collaboration". Current Drug Metabolism. 9 (10): 1063—1120. doi:10.2174/138920008786927785. PMID 19075623.
26. Chen, XW; Sneed, KB; Pan, SY; Cao, C; Kanwar, JR; Chew, H; Zhou, SF (1 June 2012). "Herb-drug interactions and mechanistic and clinical considerations". Current Drug Metabolism. 13 (5): 640—51. doi:10.2174/1389200211209050640. PMID 22292789.
27. Baños Díez, J. E. Farmacología ocular : [исп.] / Baños Díez, J. E., March Pujol, M. — 2da. — Edicions UPC, 2002. — P. 87. — ISBN 978-8483016473.
28. Merle L, Laroche ML, Dantoine T, Charmes JP (2005). "Predicting and Preventing Adverse Drug Reactions in the Very Old". Drugs & Aging. 22 (5): 375—392. doi:10.2165/00002512-200522050-00003. PMID 15903351. S2CID 26672993.
29. García Morillo, J.S. Optimización del tratamiento de enfermos pluripatológicos en atención primaria UCAMI HHUU Virgen del Rocio. Sevilla. Spain. Available for members of SEMI at: ponencias de la II Reunión de Paciente Pluripatológico y Edad Avanzada Архивировано 14 апреля 2013 года.
30. Castells Molina, S.; Castells, S. y Hernández Pérez, M. Farmacología en enfermería Published by Elsevier Spain, 2007 ISBN 84-8174-993-1, 9788481749939 Available from
31. Qato DM, Alexander GC, Conti RM, Johnson M, Schumm P, Lindau ST (December 2008). "Use of prescription and over-the-counter medications and dietary supplements among older adults in the United States". JAMA. 300 (24): 2867—78. doi:10.1001/jama.2008.892. PMC 2702513. PMID 19109115.
32. Haider SI, Johnell K, Thorslund M, Fastbom J (December 2007). "Trends in polypharmacy and potential drug-drug interactions across educational groups in elderly patients in Sweden for the period 1992 - 2002". International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics. 45 (12): 643—53. doi:10.5414/cpp45643. PMID 18184532.
33. Haider SI, Johnell K, Weitoft GR, Thorslund M, Fastbom J (January 2009). "The influence of educational level on polypharmacy and inappropriate drug use: a register-based study of more than 600,000 older people". Journal of the American Geriatrics Society. 57 (1): 62—9. doi:10.1111/j.1532-5415.2008.02040.x. PMID 19054196. S2CID 205703844.