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Linkage genético, ou ligação genética, descreve a associação de dois ou mais loci num cromossoma a partir do nível de recombinação meiótica entre eles.
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Descreve uma situação em que algumas combinações de alelos ou marcadores genéticos ocorrem mais ou menos frequentemente numa população do que era esperado pela formação aleatória de haplótipos a partir de alelos baseados nas suas frequências.
O mapeamento por análise de ligação procura a segregação conjunta entre uma região cromossômica e o fenótipo de interesse em famílias que apresentam no mínimo duas gerações e possuem indivíduos com fenótipos diferentes. Tendo um lócus de interesse e seus marcadores é possível, através do cálculo da frequência de recombinantes, encontrar evidências de ligação entre o fenótipo de interesse e o alelo candidato.[1][2]
A análise pode ser feita para uma região específica do genoma ou com o genoma inteiro. Pode ser feito primeiramente o estudo do genoma todo para depois realizar a aproximação em uma região mais específica do genoma a fim de localizar o(s) gene(s) responsáveis pelo fenótipo de interesse. Quanto mais marcadores forem utilizados no estudo maior vai ser a resolução desde a primeira análise, mas pode ser feito o aumento do número de marcadores quando é feita a aproximação.[1][2]
Durante uma análise de ligação é calculado o valor de LOD para cada família analisada, com os cálculos sendo somados no final. O LOD mais alto é o que melhor explica o conjunto de dados e quando se realiza a soma de todas as famílias o número obtido deve ser maior que 3 para significativamente afirmar que há evidência de ligação. Caso o resultado seja menor que -2 há evidência contra a ligação, enquanto qualquer valor entre 3 e -2 significa que não há significância obtida nos resultados.[3]
T. H. Morgan e seus colaboradores trabalharam com a mosca da fruta, Drosophila melanogaster, e realizaram cruzamentos em que estudaram dois ou mais pares de genes, verificando que, realmente, nem sempre a 2ª Lei de Mendel era obedecida. Concluíram que esses genes não estavam em cromossomos diferente, mas, sim, encontravam-se no mesmo cromossomo (em linkage).
Em um dos seus experimentos, Morgan cruzou moscas selvagens de corpo cinza e asas longas com mutantes de corpo preto e asas curtas (chamadas de asas vestigiais). Todos os descendentes de F1 apresentavam corpo cinza e asas longas, atestando que o gene que condiciona corpo cinza (P) domina o que determina corpo preto (p), assim como o gene para asas longas (V) é dominante sobre o (v) que condiciona surgimento de asas vestigiais.
A seguir Morgan cruzou descendentes de F1 com duplo-recessivos (ou seja, realizou cruzamentos testes). Para Morgan, os resultados dos cruzamentos-teste revelariam se os genes estavam localizados em cromossomos diferentes (segregação-independente) ou em um mesmo cromossomo (linkage).
Surpreendentemente, porém, nenhum dos resultados esperados foi obtido. A separação e a contagem dos descendentes de F2 revelou o seguinte resultado:
- 41,5% de moscas com o corpo cinza e asas longas;
- 41,5% de moscas com o corpo preto e asas vestigiais;
- 8,5% de moscas com o corpo preto e asas longas;
- 8,5% de moscas com o corpo cinza e asas vestigiais.
Ao analisar esse resultado, Morgan convenceu-se de que os genes P e V localizavam-se no mesmo cromossomo. Se estivessem localizados em cromossomos diferentes, a proporção esperada seria outra (1: 1: 1: 1). No entanto, restava a dúvida: como explicar a ocorrência dos fenótipos corpo cinza/asas vestigiais e corpo preto/asas longas?
A resposta não foi difícil de ser obtida. Por essa época já estava razoavelmente esclarecido o processo da meiose. Em 1909, o citologista F. A. Janssens (1863-1964) descreveu o fenômeno cromossômico conhecido como permutação ou crossing over, que ocorre durante a prófase I da meiose e consiste na troca de fragmentos entre cromossomos homólogos.
Em 1911, Morgan usou essa observação para concluir que os fenótipos corpo cinza/asas vestigiais e corpo preto/asas longas eram recombinantes e devido a ocorrência de crossing-over.
O valor de LOD é uma estimativa estatística da probabilidade relativa de dois loci genéticos estarem fisicamente próximos o suficiente um do outro (ou "ligados") em um cromossomo específico, sendo provavelmente serão herdados juntos. Uma pontuação LOD de 3 ou superior é geralmente interpretada como a chance de 1000:1 desses loci estarem de fato "ligados", sendo muito utilizada em estudos de associação.[4]
O valor de LOD é utilizado para analisar uma grande quantidade de dados em um mapeamento por análise de ligação. [3]
O cálculo de LOD é feito fazendo o log de base 10 da razão de verossimilhança, que é a probabilidade de obter os dados na determinada frequência de recombinação que se quer testar, dividido pela probabilidade de obter os dados com uma frequência de recombinação igual a 0,5. O valor de recombinação no numerador é alterado diversas vezes para testar qual o maior valor de LOD, que será o valor que melhor explica os dados.[2]
A probabilidade de obter os dados em uma determinada fração de recombinação é calculado multiplicando as probabilidades de cada indivíduo da geração analisada ter o genótipo que apresenta, com a frequência de recombinação que o pesquisador deseja testar. [2]
Exemplo de fração de recombinação
Imagine uma família com seis indivíduos, onde dois são recombinantes e estão sendo analisados dois lócus e dois marcadores.
- Caso não tenha ligação (frequência de recombinação=0,5) o cálculo será 0,25 x 0,25 x 0,25 x 0,25 x 0,25 x 0,25. Isso porque a soma dos recombinantes, que nesse exemplo são dois, deve ser igual à 0,5. Isso significa que a probabilidade de um gameta ser recombinante, como são dois lócus e dois marcadores, é de 0,25 para um tipo e 0,25 para o outro. Com isso, os parentais também são 0,25 para um e 0,25 para o outro.
- Caso tenha ligação e a frequência de recombinação seja 0,2 a probabilidade será 0,4 x 0,4 x 0,4 x 0,4 x 0,1 x 0,1. Isso significa que a probabilidade de um gameta ser recombinante, como são dois lócus e dois marcadores, é de 0,1 para um tipo e 0,1 para o outro. Com isso, os parentais são 0,4 para um e 0,4 para o outro.
Tipos de Análise
Two-point
É calculada a fração de recombinação entre um marcador individual e o lócus de interesse, mesmo quando não se sabe a localização do marcador no genoma.
O valor de LOD, com variadas frações de recombinação, são calculados para diversos marcadores, com o que apresenta valor mais alto sendo o marcador que provavelmente tem mais influencia sobre o fenótipo de interesse.[2]
Multiponto
Essa visa saber onde o lócus responsável pelo fenótipo está. Por isso, é necessário utilizar marcadores com posições conhecidas. O gráfico realizado terá o valor de LOD no eixo y e a distância genética entre os marcadores calculado através da fração de recombinação entre eles no eixo x. Os maiores valores são as localizações prováveis do(s) gene(s) responsáveis pelo fenótipo de interesse.[2]
Intervalo de suporte 1,5 LOD
Durante um mapeamento genético por QTL, diversos marcadores moleculares ficam distribuídos ao longo do genoma para a identificação de loci associados ao fenótipo de interesse. Para cada marcador, é calculado um valor de LOD.[5] Nesse tipo de estudo, frequentemente o fenótipo de interesse é quantitativo, contínuo e possui distribuição normal. Dentro desse modelo de estatístico, a distribuição normal apresenta uma região onde 95% dos dados estão concentrados, sendo conhecida como intervalo de confiança de 95%.[6] Para o mapeamento por QTL, esse intervalo é chamado de intervalo de suporte 1.5 LOD, onde os valores de LOD chegam até 1,5 pontos acima do valor máximo. Esse intervalo é obtido de acordo com os maiores valores de LOD encontrados em determinado cromossomo, estabelecendo regiões genômicas onde é mais provável de se encontrar variantes associadas ao fenótipo de interesse.[4]
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