Partículas interferentes defeituosas (PIDs), também conhecidas como vírus interferentes defeituosos, são mutantes de vírus gerados espontaneamente nos quais uma porção crítica do genoma da partícula foi perdida devido à replicação defeituosa ou recombinação não homóloga . [2] [3] Presume-se que o mecanismo de sua formação seja resultado da troca de moldes durante a replicação do genoma viral, embora mecanismos não replicativos envolvendo a ligação direta de fragmentos de RNA genômicos também tenham sido propostas. [4] [5] As partículas interferentes defeituosas são derivadas e associadas ao seu vírus parental, e as partículas são classificadas como PIDs se forem tornadas não infecciosas devido à perda ou dano grave de pelo menos um gene essencial do vírus como resultado da defecção. [6] Uma partícula interferentes defeituosas geralmente ainda pode penetrar nas células hospedeiras, mas requer outra partícula de vírus totalmente funcional (o vírus 'auxiliar') para co-infectar uma célula com ela, a fim de fornecer os fatores perdidos. [7] [8]
As partículas interferentes defeituosas foram observadas pela primeira vez na década de 1950 por Von Magnus e Schlesinger, ambos trabalhando com vírus da gripe. [9] No entanto, a evidência direta de PIDs só foi encontrada na década de 1960 por Hackett que notou a presença de partículas 'atarracadas' do vírus da estomatite vesicular em micrografias eletrônicas [10] e a formalização da terminologia de partículas interferentes defeituosas PIDs foi em 1970 por Huang e Baltimore. [11] PIDs podem ocorrer em quase todas as classes de vírus de DNA e RNA, tanto em ambientes clínicos quanto laboratoriais, incluindo poliovírus, coronavírus SARS, sarampo, alfavírus, vírus sincicial respiratório e vírus influenza . [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19]
Deserção
Partículas interferentes defeituosas (PIDs) são um fenômeno natural que pode ser recriado em condições experimentais no laboratório e também pode ser sintetizado para uso experimental. Eles são produzidos espontaneamente por replicação viral propensa a erros, algo particularmente prevalente em vírus de RNA sobre vírus de DNA devido à enzima usada (replicase ou RNA polimerase dependente de RNA) [6] [20] Os genomas de interferentes defeituosas normalmente retêm as sequências terminais necessárias para o reconhecimento pelas polimerases virais e as sequências para o empacotamento de seu genoma em novas partículas, mas pouco mais. [21] [22] O tamanho do evento de deleção genômica pode variar muito, com um exemplo em um PIDs derivado do vírus da raiva exibindo uma deleção de 6,1 kb. [23] Em outro exemplo, o tamanho de vários genomas de vírus de plantas Interferentes Defeituosas/DNA variou de um décimo do tamanho do genoma original a metade. [24]
Interferência
As partículas são consideradas interferentes quando afetam a função do vírus parental através da inibição competitiva [6] durante a coinfecção. Em outras palavras, vírus defeituosos e não defeituosos se replicam simultaneamente, mas quando as partículas defeituosas aumentam, a quantidade de vírus não defeituosos replicados diminui. A extensão da interferência depende do tipo e tamanho da defecção no genoma; grandes deleções de dados genômicos permitem a rápida replicação do genoma defeituoso. [21] Durante a coinfecção de uma célula hospedeira, uma razão crítica será eventualmente alcançada em que mais fatores virais estão sendo usados para produzir as PIDs não infecciosas do que partículas infecciosas. [21] Partículas defeituosas e genomas defeituosos também demonstraram estimular as respostas imunes inatas do hospedeiro e sua presença durante uma infecção viral se correlaciona com a força da resposta antiviral. [12] No entanto, em alguns vírus, como o SARS-CoV-2, o efeito da inibição competitiva por partículas interferentes reduz as respostas imunes inatas mediadas por vírus e a inflamação produzindo um efeito terapêutico. [25]
Essa natureza interferente está se tornando cada vez mais importante para pesquisas sobre terapias virais. [26] [27] Pensa-se que, devido à sua especificidade, as PIDs serão direcionados para os locais de infecção. Em um exemplo, os cientistas usaram PIDs para criar "vírus protetores", que atenuaram a patogenicidade de uma infecção por influenza A em camundongos, induzindo uma resposta de interferon, a um ponto que não era mais letal. [28] Para SARS-CoV-2, o efeito de interferência foi usado para gerar partículas de interferência terapêutica (TIPs) que reduziram a patogênese e protegeram os hamsters de doenças graves. [29]
Patogênese
Partículas interferentes defeituosas (PIDs) demonstraram desempenhar um papel na patogênese de certos vírus. Um estudo demonstra a relação entre um patógeno e sua variante defeituosa, mostrando como a regulação da produção de interferentes defeituosas permitiu que o vírus atenuasse sua própria replicação infecciosa, diminuindo a carga viral e, assim, aumentando sua eficiência parasitária, evitando que o hospedeiro morresse muito rápido. [30] Isso também fornece ao vírus mais tempo para se espalhar e infectar novos hospedeiros. A geração de PIDs é regulada dentro de vírus: o elemento de replicação de ação cis Coronavirus SL-III (mostrado na imagem) é uma estrutura genômica de ordem superior implicada na mediação da produção de PIDs em coronavírus bovino, com homólogos aparentes detectados em outros grupos de coronavírus . [31] Uma introdução mais aprofundada pode ser encontrada no trabalho de Alice Huang e David Baltimore de 1970. [32]
Tipos de genomas de RNA defeituosos
- As deserções de deleções ocorrem quando um fragmento do modelo é ignorado. Exemplos deste tipo de defecção podem ser encontrados no vírus da murcha do tomateiro e no vírus Flock House. [33] [22]
- As deserções de snapbacks ocorrem quando a replicase transcreve parte de uma fita e usa essa nova fita como modelo. O resultado disso pode produzir um grampo de cabelo. Defecções de snapback foram observadas no vírus da estomatite vesicular . [34]
- As deserções de enclave são quando a polimerase carrega uma fita parcialmente feita e depois volta para transcrever a extremidade 5', formando a forma de enclave. As defecções de enclave são encontradas em vírus da gripe. [35]
- As deserções compostas ocorrem quando uma exclusão e uma deserção de snapback acontecem juntas.
- Genoma em mosaico ou interferentes defeituosos complexos, em que as várias regiões podem vir do mesmo genoma do vírus auxiliar, mas na ordem errada; de diferentes segmentos do genoma auxiliar, ou pode incluir segmentos de RNA hospedeiro. Duplicações também podem ocorrer. [3]
Pesquisar
Pesquisas foram conduzidas por virologistas para aprender mais sobre a interferência na infecção de células hospedeiras e como os genomas de DI poderiam funcionar como agentes antivirais imunoestimuladores . [3] Outro ramo de pesquisa buscou o conceito de engenharia de DIPs em partículas de interferência terapêutica antiviral (TIPs), [36] um conceito puramente teórico até recentemente. [37] Um artigo de 2014 descreve o trabalho pré-clínico para testar a eficácia imunoestimuladora de um PIDs contra os vírus da gripe induzindo as respostas imunes antivirais inatas (ou seja, interferon). [38] Trabalhos subsequentes testaram a eficácia pré-clínica de terapia usando PIDs contra o HIV [39] e SARS-CoV-2 . [25] Descobriu-se também que os DI-RNAs auxiliam pela primeira vez na infecção de fungos através de vírus da família Partitiviridae, o que abre espaço para um trabalho mais interdisciplinar. [20]
Várias ferramentas como viremia [40] e genomas de interferente viral defectivo [41] foram desenvolvidas para ajudar a detectar genomas virais defeituosos em dados de sequenciamento de próxima geração e abordagens de alto rendimento, como sequenciamento de biblioteca de exclusão aleatória (RanDeL-Seq), [42] permitem o mapeamento racional dos elementos genéticos virais que são necessários para a propagação de partículas interferente defectitvo.
Referências
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