Loading AI tools
Złożona kwasica malonowa i metylomalonowa, złożona acyduria malonowa i metylomalonowa, CMAMMA (od ang. combined malonic and methylmalonic aciduria) – dziedziczna choroba metaboliczna charakteryzująca się podwyższonym poziomem kwasu malonowego i metylomalonowego[1]. Jednak poziomy kwasu metylomalonowego przewyższają poziomy kwasu malonowego[2]. CMAMMA to nie tylko kwasica organiczna, ale także defekt mitochondrialnej syntezy kwasów tłuszczowych (mtFASII)[3]. Niektórzy badacze wysunęli hipotezę, że CMAMMA może być jedną z najczęstszych form kwasicy metylomalonowej, a być może jedną z najczęstszych wrodzonych błędów metabolizmu[4]. Ze względu na rzadkie diagnozowanie, najczęściej pozostaje niewykryta[4][5].
Fenotypy kliniczne CMAMMA są wysoce heterogenne i wahają się od bezobjawowych, łagodnych do ciężkich objawów[6][7]. Patofizjologia leżąca u podstaw choroby nie jest jeszcze poznana[3]. W literaturze opisywane są następujące objawy:
- kwasica metaboliczna[2][7][8]
- śpiączka[4][3]
- hipoglikemia[4][2][3]
- napady[4][2][7][8]
- choroba przewodu pokarmowego[7][8]
- opóźnienie rozwoju[4][7][8]
- opóźnienie mowy[1][4][6]
- brak rozwoju[4]
- choroba psychiczna[4]
- problemy z pamięcią[4]
- spadek funkcji poznawczych[4]
- encefalopatia[6]
- kardiomiopatia[2][7][8]
- cechy dysmorficzne[7][8]
Gdy pierwsze objawy pojawiają się w dzieciństwie, są to raczej pośrednie zaburzenia metaboliczne, natomiast u dorosłych są to zwykle objawy neurologiczne[4][7].
CMAMMA jest wrodzonym, autosomalnym recesywnym zaburzeniem metabolicznym, powodującym niedobór mitochondrialnego enzymu członka rodziny syntetazy acylo-CoA 3 (od ang. acyl-CoA synthetase family member 3, ACSF3). Gen ACSF3 znajduje się na chromosomie 16, w locus q24.3, składa się z 11 eksonów i koduje białko o masie 576 aminokwasów[7][6]. CMAMMA może być spowodowana homozygotycznymi lub złożonymi heterozygotycznymi wariantami mutacji w genie ACSF3[6]. Na podstawie częstotliwości występowania alleli drugorzędowych (MAF) można przewidzieć chorobowość CMAMMA na poziomie ~ 1: 30 000[4].
ACSF3 koduje syntetazę acylo-CoA, która jest zlokalizowana w mitochondriach i ma wysoką specyficzność dla kwasu malonowego i metylomalonowego[9]. Jest ona odpowiedzialna jako syntetaza malonylo-CoA za konwersję kwasu malonowego do malonylo-CoA i jako syntetaza metylomalonylo-CoA za konwersję kwasu metylomalonowego do metylomalonylo-CoA[10].
Wada mitochondrialnej syntezy kwasów tłuszczowych (mtFASII)
ACSF3, pełniąc funkcję syntetazy malonylo-CoA, katalizuje konwersję kwasu malonowego do malonylo-CoA, co jest pierwszym etapem mitochondrialnej syntezy kwasów tłuszczowych (mtFASII)[9][3]. Synteza mtFASII - której nie należy mylić z lepiej znaną syntezą kwasów tłuszczowych (FASI) w cytoplazmie - odgrywa ważną rolę w regulacji metabolizmu energetycznego oraz w procesach sygnalizacyjnych, w których pośredniczą lipidy[11][3].
Niedobór ACSF3 w CMAMMA prowadzi do akumulacji kwasu malonowego i mitochondrialnego niedoboru malonylo-CoA[12]. Podczas gdy kwas malonowy konkurencyjnie hamuje kompleks II i ma działanie cytotoksyczne, niedobór substratu malonylo-CoA z kolei prowadzi do zmniejszonej malonylacji białek mitochondrialnych, co wpływa na aktywność enzymów metabolicznych i zmienia metabolizm komórkowy[12]. Zapotrzebowanie na malonylo-CoA może być jednak nadal częściowo zaspokajane przez enzym mtACC1, mitochondrialną izoformę karboksylazy acetylo-CoA 1 (ACC1), co wyjaśnia szeroki fenotyp kliniczny CMAMMA[13]. Niedobory produktów pośrednich mogą być kontynuowane do głównego produktu mtFASII, oktanoilo-ACP, który jest wymagany jako substrat wyjściowy do biosyntezy kwasu liponowego, do montażu kompleksów fosforylacji oksydacyjnej i jako endogenny substrat do β-oksydacji[3].
Ze względu na szeroki zakres objawów klinicznych i w dużej mierze prześlizgiwanie się przez programy badań przesiewowych noworodków, uważa się, że CMAMMA jest schorzeniem słabo rozpoznawanym[1][2].
Programy badań przesiewowych noworodków
Ponieważ CMAMMA spowodowana przez ACSF3 nie powoduje nagromadzenia metylomalonylo-CoA, malonylo-CoA lub propionyl-CoA, ani też nie są widoczne nieprawidłowości w profilu acylokarnitynowym, CMAMMA nie jest wykrywana przez standardowe programy badań przesiewowych noworodków na podstawie krwi[7][4][2].
Szczególnym przypadkiem jest prowincja Quebec, w której oprócz badania krwi wykonuje się również badanie moczu w 21. dniu po urodzeniu w ramach Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program, choć prawdopodobnie nie u wszystkich osób z CMAMMA zostanie ono wykryte[14][7].
Rutynowe i biochemiczne badania laboratoryjne
Obliczając stosunek kwasu malonowego do kwasu metylomalonowego w osoczu, można wyraźnie odróżnić CMAMMA od klasycznej kwasicy metylomalonowej. Dotyczy to zarówno osób reagujących na witaminę B12, jak i niereagujących na nią w kwasicy metylomalonowej. Zastosowanie wartości kwasu malonowego i metylomalonowego z moczu nie jest odpowiednie do obliczenia tego stosunku[1].
W CMAMMA z powodu ACSF3 poziom kwasu metyloamonowego przewyższa poziom kwasu malonowego. Natomiast w CMAMMA spowodowanym niedoborem dekarboksylazy malonylo-CoA jest odwrotnie[8][2].
Molekularne testy genetyczne
Ostateczna diagnoza jest potwierdzana przez molekularne testy genetyczne, jeśli w genie ACSF3 zostaną znalezione bialleliczne warianty patogenne. Istnieją specyficzne panele wielogenowe dla kwasicy metylomalonowej, ale poszczególne badane geny mogą się różnić w zależności od laboratorium i mogą być dostosowane przez lekarza do indywidualnego fenotypu[15][16].
Rozszerzone badania przesiewowe nosicielstwa (ECS) w trakcie leczenia niepłodności mogą również zidentyfikować nosicieli mutacji w genie ACSF3[17].
W 1984 r. po raz pierwszy w badaniu naukowym opisano CMAMMA z powodu niedoboru dekarboksylazy malonylo-CoA[18][8]. Dalsze badania nad tą formą CMAMMA trwały do 1994 r., kiedy to odkryto inną formę CMAMMA z prawidłową aktywnością dekarboksylazy malonylo-CoA[19][8]. W 2011 r. badania genetyczne poprzez sekwencjonowanie egzomu zidentyfikowały gen ACSF3 jako przyczynę CMAMMA z prawidłową dekarboksylazą malonylo-CoA[4][7]. W badaniu opublikowanym w 2016 r. obliczenie stosunku kwasu malonowego do kwasu metylomalonowego w osoczu dało nową możliwość szybkiej diagnostyki metabolicznej CMAMMA[1].
The Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program sprawia, że prowincja Quebec jest interesująca dla badań nad CMAMMA, ponieważ reprezentuje jedyną kohortę pacjentów na świecie bez uprzedzeń selekcyjnych[2]. W latach 1975-2010 przebadano w ten sposób około 2 695 000 noworodków, u których wykryto 3 przypadki CMAMMA[7]. [Jednak w oparciu o ten niższy wskaźnik wykrywalności w stosunku do przewidywanego wskaźnika na podstawie częstotliwości heterozygotycznych, prawdopodobne jest, że nie wszystkie noworodki z tym fenotypem biochemicznym zostały wykryte przez program badań przesiewowych[7]. W badaniu z 2019 r. zidentyfikowano aż 25 pacjentów z CMAMMA w prowincji Quebec[2]. Wszyscy, z wyjątkiem jednego, zwrócili uwagę kliniczną dzięki Prowincjonalnemu Programowi Badań Przesiewowych Moczu Noworodków, 20 z nich bezpośrednio, a 4 po zdiagnozowaniu starszego rodzeństwa[2].
Następujące choroby również charakteryzują się biochemicznie podwyższonym poziomem kwasu malonowego i metylomalonowego:
Wikiwand in your browser!
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
