プロテインホスファターゼ2

プロテインホスファターゼ2 (protein phosphatase 2, PP2) は、普遍的に発現しているヘテロ三量体型プロテインホスファターゼで、PP2Aとしても知られる。真核生物細胞におけるホスファターゼ活性の大部分を担う^[2]。そのセリン/スレオニンホスファターゼ活性は広い基質特異性を持ち、多様な細胞機能に関与する。PP2Aの標的にはRaf、MEK、AKTといった発がん性シグナル伝達カスケードのタンパク質が含まれ、PP2Aはがん抑制因子として機能する。

protein phosphatase 2, catalytic subunit, alpha isoform
PP2Aの触媒サブユニット。タンパク質は虹色で示されている (N末端が青、C末端が赤)。カルボキシル基がメチル化されたC末端のロイシンが白色で示されている。紫色の球は触媒に必要な2つのマンガンイオン、中央の灰色の化合物はペプチド模倣毒素であるミクロシスチンで、活性部位を占めている。 PDB: 2IAE​.[1]
識別子
略号	PPP2CA
Entrez（英語版）	5515
HUGO	9299
OMIM	176915
RefSeq	NM_002715
UniProt	P67775
他のデータ
EC番号 (KEGG)	3.1.3.16
遺伝子座	Chr. 5 q23-q31

protein phosphatase 2, catalytic subunit, beta isoform
識別子
略号	PPP2CB
Entrez（英語版）	5516
HUGO	9300
OMIM	176916
RefSeq	NM_001009552
UniProt	P62714
他のデータ
EC番号 (KEGG)	3.1.3.16
遺伝子座	Chr. 8 p12

構造と機能

PP2Aは、構造Aサブユニットと触媒Cサブユニットからなる二量体のコア酵素と、調節Bサブユニットから構成される。PP2Aの触媒CサブユニットがA、Bサブユニットと結合すると、機能や特性の異なる数種類のホロ酵素が作られる。AサブユニットはHEATリピートタンパク質ファミリーのメンバーで、ヘテロ三量体複合体の形成に必要な足場タンパク質である。Aサブユニットが結合すると、Bサブユニットが存在しなくても、触媒Cサブユニットの酵素活性は変化する。CサブユニットとAサブユニットには真核生物の間で顕著な配列保存性が存在する一方で、Bサブユニットはより多様で、ホロ酵素の局在や特異的活性の制御に重要な役割を果たすと考えられている。多細胞の真核生物では、4つのクラスの調節サブユニット (B (PR55)、B′ (B56 or PR61)、B″ (PR72)、B‴ (PR93/PR110))の、少なくとも16のメンバーが発現している。加えて、補助タンパク質や翻訳後修飾 (メチル化など) がPP2Aのサブユニットの結合や活性を制御している。

PP2Aの活性部位には2つのマンガンイオンが位置している^[1]。

機能	タンパク質	正式名	別名など
構造サブユニットA	PPP2R1A（英語版）	protein phosphatase 2 scaffold subunit Aalpha	PP2A 65 kDa regulatory subunit A alpha isoform subunit A, PR65-alpha isoform
	PPP2R1B（英語版）	protein phosphatase 2 scaffold subunit Abeta	PP2A 65 kDa regulatory subunit A beta isoform subunit A, PR65-beta isoform
調節サブユニットB	PPP2R2A（英語版）	protein phosphatase 2 regulatory subunit Balpha	PP2A 55 kDa regulatory subunit B alpha isoform subunit B, B-alpha isoform
	PPP2R2B（英語版）	protein phosphatase 2 regulatory subunit Bbeta	PP2A 55 kDa regulatory subunit B beta isoform subunit B, B-beta isoform
	PPP2R2C（英語版）	protein phosphatase 2 regulatory subunit Bgamma	PP2A 55 kDa regulatory subunit B gamma isoform subunit B, B-gamma isoform
	PPP2R2D（英語版）	protein phosphatase 2 regulatory subunit Bdelta	PP2A 55 kDa regulatory subunit B delta isoform subunit B, B-delta isoform
	PPP2R3A（英語版）	protein phosphatase 2 regulatory subunit B''alpha	PP2A 72/130 kDa regulatory subunit B subunit B, B''-PR72/PR130
	PPP2R3B（英語版）	protein phosphatase 2 regulatory subunit B''beta	PP2A 48 kDa regulatory subunit B subunit B, PR48 isoform
	PPP2R3C（英語版）	protein phosphatase 2 regulatory subunit B''gamma	PP2A regulatory subunit B'' subunit gamma subunit G5PR
	PPP2R4（英語版）	protein phosphatase 2 phosphatase activator	PP2A regulatory subunit B' subunit B', PR53 isoform
	PPP2R5A（英語版）	protein phosphatase 2 regulatory subunit B'alpha	PP2A 56 kDa regulatory subunit alpha isoform subunit B, B' alpha isoform
	PPP2R5B（英語版）	protein phosphatase 2 regulatory subunit B'beta	PP2A 56 kDa regulatory subunit beta isoform subunit B, B' beta isoform
	PPP2R5C（英語版）	protein phosphatase 2 regulatory subunit B'gamma	PP2A 56 kDa regulatory subunit gamma isoform subunit B, B' gamma isoform
	PPP2R5D（英語版）	protein phosphatase 2 regulatory subunit B'delta	PP2A 56 kDa regulatory subunit delta isoform subunit B, B' delta isoform
	PPP2R5E（英語版）	protein phosphatase 2 regulatory subunit B'epsilon	PP2A 56 kDa regulatory subunit epsilon isoform subunit B, B' epsilon isoform
触媒サブユニットC	PPP2CA（英語版）	protein phosphatase 2 catalytic subunit alpha	catalytic subunit alpha isoform
	PPP2CB（英語版）	protein phosphatase 2 catalytic subunit beta	catalytic subunit beta isoform

集合したPP2Aヘテロ三量体。構造サブユニットAは15のHEATリピートを含み、N末端が青、C末端が赤の虹色で示されている。調節サブユニットBは不規則的な偽HEATリピートを含み、淡青色で示されている。触媒サブユニットCは淡茶色で示されている (PDB: 2IAE​)。非結合状態の調節サブユニットA (PDB: 1B3U​) が灰色で重ね合わせられており、このαソレノイドタンパク質の柔軟性が示されている。11番目のHEATリピートのコンフォメーション変化することでタンパク質のC末端が屈曲し、触媒サブユニットの結合を受け入れている^[1][3]。

創薬

PP2Aは、パーキンソン病とアルツハイマー病の治療薬の標的となる可能性のある因子として同定されている。しかし、2014年の段階では、どのアイソフォームが標的として最も効果的であるのか、また、活性化と阻害のどちらが最も治療効果があるのかは明らかではない^[4][5]。

また、PP2Aは血液のがんの抑制因子としても同定されている。2015年の段階では、直接PP2Aを活性化するか、またはPP2Aの活性を抑制する他のタンパク質を阻害する化合物を同定するプログラムが進行中である^[6]。

出典

1. “Crystal structure of a protein phosphatase 2A heterotrimeric holoenzyme”. Nature 445 (7123): 53–7. (January 2007). doi:10.1038/nature05351. PMID 17086192.
2. “PP2A: unveiling a reluctant tumor suppressor”. Cell 130 (1): 21–24. (2007). doi:10.1016/j.cell.2007.06.034. PMID 17632053. http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(07)00839-2.
3. “The structure of the protein phosphatase 2A PR65/A subunit reveals the conformation of its 15 tandemly repeated HEAT motifs”. Cell 96 (1): 99–110. (January 1999). doi:10.1016/S0092-8674(00)80963-0. PMID 9989501.
4. “Targeting phosphatases as the next generation of disease modifying therapeutics for Parkinson's disease”. Neurochemistry International 61 (6): 899–906. (November 2012). doi:10.1016/j.neuint.2012.01.031. PMID 22342821.
5. “Protein phosphatase 2A dysfunction in Alzheimer's disease”. Frontiers in Molecular Neuroscience 7: 16. (2014). doi:10.3389/fnmol.2014.00016. PMC 3949405. PMID 24653673. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3949405/.
6. “From the Biology of PP2A to the PADs for Therapy of Hematologic Malignancies”. Frontiers in Oncology 5: 21. (2015). doi:10.3389/fonc.2015.00021. PMC 4329809. PMID 25763353. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4329809/.

関連文献

• “Phosphatase: PP2A structural importance, regulation and its aberrant expression in cancer”. Cancer Letters 335 (1): 9–18. (July 2013). doi:10.1016/j.canlet.2013.02.036. PMC 3665613. PMID 23454242. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3665613/.
• “Structure of the protein phosphatase 2A holoenzyme”. Cell 127 (6): 1239–51. (December 2006). doi:10.1016/j.cell.2006.11.033. PMID 17174897.
• “Structure of protein phosphatase 2A core enzyme bound to tumor-inducing toxins”. Cell 127 (2): 341–53. (October 2006). doi:10.1016/j.cell.2006.09.025. PMID 17055435.
• “Protein phosphatase 2A positively regulates Ras signaling by dephosphorylating KSR1 and Raf-1 on critical 14-3-3 binding sites”. Current Biology 13 (16): 1356–64. (August 2003). doi:10.1016/S0960-9822(03)00535-9. PMID 12932319.

関連項目

• ルブラトキシン

外部リンク

• PPP2CA protein, human - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）