アカデシン

アカデシン(Acadesine、国際一般名)、5-アミノイミダゾール-4-カルボキシアミド-1-β-D-リボフラノシド(5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-D-ribofuranoside)、AICA-リボシド(AICA-riboside)またはAICARは、AMP活性化プロテインキナーゼのアクチベーターであり^[1]、急性リンパ性白血病の治療に用いられている^[2]。また糖尿病等の他の病気の治療への活用も期待されている^[3]。

アカデシン

IUPAC命名法による物質名
IUPAC名 5-amino-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1H-imidazole-4-carboxamide
識別
CAS番号	2627-69-2
ATCコード	C01EB13 (WHO)
PubChem	CID: 17513
ChemSpider	16560
UNII	53IEF47846
KEGG	D02742
化学的データ
化学式	C9H14N4O5
分子量	258.231 g/mol
SMILES O=C(c1ncn(c1N)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H](O)[C@H]2O)CO)N
InChI InChI=1S/C9H14N4O5/c10-7-4(8(11)17)12-2-13(7)9-6(16)5(15)3(1-14)18-9/h2-3,5-6,9,14-16H,1,10H2,(H2,11,17)/t3-,5-,6-,9-/m1/s1  Key:RTRQQBHATOEIAF-UUOKFMHZSA-N

アカデシンは、PeriCor Therapeuticsが開発したアデノシン制御剤であり、2007年にSchering-Ploughが第3段階研究のライセンスを付与された。この薬は、冠動脈大動脈バイパス移植術での有力な再灌流障害防止薬になる可能性がある。第3段階の研究は2009年5月から始まり、臨床は2010年末に終わった^[4][5]。

化学

2-ブロモトリベンゾイルリボースと1,2-ジアミノマレオニトリルの反応により、アノマー位のハロゲンがアミノ基の1つと置換し、大部分がβ-アノマーのアミノ糖を生成する。この生成物を塩基性下においてオルトギ酸トリメチルで処理することで、オルトギ酸のアルコキシ基が隣接するアミン基で置換され、イミダゾール環が生成する。次にアルコキシドと反応させると、糖に最も近いニトリルがイミノエステルに変換する。ベンゾイル基はこの過程で切り離される。臭素と塩基の存在下でのホフマン転移により、イミノエステルは対応する第1級アミンに変換される。その後、塩基性加水分解によって、残ったニトリルがアミドに変換され、アカデシンが生成する^[6]。

薬としての利用とドーピング

アカデシンは、AMP活性化プロテインキナーゼのアゴニストとして働く^[7]。アカデシンは、細胞中の反応性酸素化合物の生産量を減らすことでアポトーシスを抑制するとともに^[8]、骨格筋組織においてグルコース取り込みを刺激し、p38分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼα及びβの活性を増加させる^[9]。

2008年、ソーク研究所の研究者は、アカデシンを注射したマウスは、恐らくは 速収縮筋繊維を、より効率のよい脂肪燃焼性の遅収縮筋繊維に変換することによって、持久運動のパフォーマンスが大幅に改善することを発見した。彼らはまた 、 GW501516をアカデシンと組み合わせて投与した。運動していないマウスに投与したところ、この組み合わせでは、マウスにGW501516を投与して運動させた時に発現する遺伝子の40%が活性化した。この結果は、この化合物の持久性向上薬としての興味を引いた^[10]。この分野の研究者は、尿からこの物質を検出する試験を開発し、国際オリンピック委員会と世界アンチ・ドーピング機関は、アカデシンを2009年からの禁止薬物リストに加えた^[11]。2009年にブリティッシュ・メディカル・ジャーナルは、世界アンチ・ドーピング機関がツール・ド・フランス2009の出場者がこの物質を使用した証拠を発見したと報じた^[12]。

出典

1. Favero, Carlita B.; Mandell, James W. (2007). “A pharmacological activator of AMP-activated protein kinase (AMPK) induces astrocyte stellation”. Brain Research 1168: 1-10. doi:10.1016/j.brainres.2007.06.087. PMC 2000700. PMID 17706943. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2000700/.
2. Cronstein, BN; Kamen, BA (2007). “5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-4-ribofuranoside (AICA-riboside) as a targeting agent for therapy of patients with acute lymphoblastic leukemia: are we there and are there pitfalls?”. Journal of pediatric hematology/oncology : official journal of the American Society of Pediatric Hematology/Oncology 29 (12): 805-7. doi:10.1097/MPH.0b013e31815bbb83. PMID 18090925.
3. Cuthbertson, Daniel J.; Babraj, John A.; Mustard, Kirsteen J.W.; Towler, Mhairi C.; Green, Kevin A.; Wackerhage, Henning; Leese, Graeme P.; Baar, Keith et al. (2007). “5-Aminoimidazole-4-Carboxamide 1-β-d-Ribofuranoside Acutely Stimulates Skeletal Muscle 2-Deoxyglucose Uptake in Healthy Men”. Diabetes 56 (8): 2078–2084. doi:10.2337/db06-1716. ISSN 0012-1797.
4. http://www.reuters.com/article/pressRelease/idUS115105+11-May-2009+PRN20090511%5B%5D
5. http://www.sec.gov/Archives/edgar/data/310158/000095012310074336/y83714e10vq.htm#002
6. Ferris, James P.; Devadas, Balekadru; Huang, Chun Hsien; Ren, Wu Yen (1985). “Nucleosides from carbohydrate adducts of diaminomaleonitrile. A novel synthesis of 5-amino-1-(.beta.-D-ribofuranosyl)imidazole-4-carboxamide and 5-amino-1-(.beta.-D-ribopyranosyl)imidazole-4-carboxamide”. The Journal of Organic Chemistry 50 (6): 747. doi:10.1021/jo00206a004.
7. Corton JM, Gillespie JG, Hawley SA, Hardie DG (April 1995). “5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside. A specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells?”. Eur. J. Biochem. 229 (2): 558-65. doi:10.1111/j.1432-1033.1995.0558k.x. PMID 7744080.
8. Kim JE, Kim YW, Lee IK, Kim JY, Kang YJ, Park SY (March 2008). “AMP-activated protein kinase activation by 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-D-ribofuranoside (AICAR) inhibits palmitate-induced endothelial cell apoptosis through reactive oxygen species suppression”. J. Pharmacol. Sci. 106 (3): 394-403. doi:10.1254/jphs.FP0071857. PMID 18360094.
9. Lemieux K, Konrad D, Klip A, Marette A (September 2003). “The AMP-activated protein kinase activator AICAR does not induce GLUT4 translocation to transverse tubules but stimulates glucose uptake and p38 mitogen-activated protein kinases alpha and beta in skeletal muscle”. FASEB J. 17 (12): 1658-65. doi:10.1096/fj.02-1125com. PMID 12958172.
10. Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, Banayo E, Mihaylova MM, Nelson MC, Zou Y, Juguilon H, Kang H, Shaw RJ, Evans RM (August 2008). “AMPK and PPARδ agonists are exercise mimetics”. Cell 134 (3): 405-15. doi:10.1016/j.cell.2008.06.051. PMC 2706130. PMID 18674809. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2706130/.
11. WADA 2009 Prohibited List Archived 2009年2月3日, at the Wayback Machine.
12. Benkimoun, P. (2009). “Police find range of drugs after trawling bins used by Tour de France cyclists”. BMJ 339 (oct13 3): b4201–b4201. doi:10.1136/bmj.b4201. ISSN 0959-8138.