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Prende il nome di Ruina d'Italia, la cessazione dell'equilibrio politico nella penisola italiana che, iniziato nel 1494, a seguito dell'invasione di Carlo VIII, si protrasse per tutta la prima metà del XVI secolo ed oltre. In questo periodo l'Italia fu sconvolta da guerre, saccheggi e una costante instabilità politica. Interi Stati, come il Regno di Napoli e il Ducato di Milano caddero sotto il dominio prima francese e poi spagnolo. Anche gli organismi politici rimasti formalmente indipendenti dovettero adeguare le proprie politiche a quelle delle due potenze egemoni (salvo Venezia, che riuscì a conservare interamente la propria autonomia). La situazione si stabilizzò solo nel 1559 con la Pace di Cateau-Cambrésis che segnò la rinuncia definitiva della Francia a tutte le proprie pretese egemoniche sull'Italia e l'affermazione della Spagna, che per circa un secolo e mezzo esercitò su di essa un predominio quasi assoluto, sia politico che militare.
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La prima metà del Cinquecento fu tuttavia, per l'Italia, un secolo di grandi e importanti trasformazioni. Il Rinascimento conobbe la sua ultima, e forse più fulgida stagione, e l'Italia centrosettentrionale continuò ad essere uno dei massimi fulcri economici e finanziari d'Europa.
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