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L'azidotimidina o abbreviata AZT, anche nota come zidovudina o ZDV, introdotta in commercio con i nomi Retrovir e Retrovis, prodotto dalla casa farmaceutica GlaxoSmithKline, è un analogo nucleosidico della timidina, proposto inizialmente come anti-neoplastico, ma abbandonato perché poco maneggevole e troppo tossico. Attualmente viene utilizzato come farmaco antiretrovirale per prevenire e trattare l'infezione da HIV/AIDS.
| Azidotimidina | |
|---|---|
 | |
| Nome IUPAC | |
| 3'-azido-2',3'-dideossitimidina | |
| Nomi alternativi | |
| azidotimidina zidovudina ZDV | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C10H13N5O4 |
| Massa molecolare (u) | 267,24 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 623-849-4 |
| Codice ATC | J05 |
| PubChem | 35370 |
| DrugBank | DBDB00495 |
| SMILES | CC1=CN(C(=O)NC1=O)C2CC(C(O2)CO)N=[N+]=[N-] |
| Dati farmacocinetici | |
| Emivita | 3,3 ore circa |
| Escrezione | Renale |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
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| attenzione | |
| Frasi H | 351 |
| Consigli P | 281 [1] |
È generalmente raccomandato per l'uso con altri antiretrovirali. Può essere usato per prevenire la diffusione da madre a figlio durante la nascita o dopo una ferita da aghi o altra potenziale esposizione. È venduto sia da solo che insieme come lamivudina/zidovudina e abacavir/lamivudina/zidovudina. Può essere usato per via orale o mediante iniezione lenta in una vena.[2]
La zidovudina fu descritta per la prima volta nel 1964.[3] È stato approvato negli Stati Uniti nel 1987 ed è stato il primo trattamento per l'HIV.[4] È incluso nell'elenco dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità, i medicinali più sicuri ed efficaci necessari in un sistema sanitario.[5]È disponibile come farmaco generico. Il costo all'ingrosso nei paesi in via di sviluppo va da $ 5,10 a $ 25,60 al mese.[6] A partire dal 2015, il costo per un mese di farmaci negli Stati Uniti è stato di oltre $ 200.[7]
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Trattamento HIV
L'AZT viene solitamente somministrato due volte al giorno in combinazione con altre terapie anti-retrovirali. Questo approccio è indicato come terapia anti-retrovirale altamente attiva (HAART) ed è usato per prevenire la probabilità di resistenza all'HIV.[8][9]
Profilassi post-esposizione
È utilizzato per la profilassi post-esposizione da materiale infetto nel personale medico e para-medico in combinazione con la lamivudina. Essi contribuiscono a ridurre sostanzialmente il rischio di infezione da HIV dopo la prima singola esposizione al virus.[10] Più recentemente, l'AZT è stato sostituito da altri antiretrovirali come il tenofovir per fornire PEP.[11]
L'AZT si è rivelato molto efficace nel prevenire la trasmissione materno-fetale dell'infezione da HIV, tanto che, a confronto, gli eventuali effetti collaterali sul feto sono considerati secondari. Si trovano formulazioni in compresse, capsule, sciroppo e anche per infusione parenterale. È comunemente usato in gravidanza e sembra essere sicuro per il bambino.[2]
Senza AZT, fino al 10-15% dei feti viene infettato da HIV[12]; AZT ha dimostrato di ridurre questo rischio fino all'8% quando somministrato in un regime di 3 fasi (post-concepimento, parto e sei settimane dopo il parto). Misure precauzionali coerenti e proattive, come l'uso rigoroso di farmaci antiretrovirali, taglio cesareo, maschere facciali, guanti di gomma, pannolini usa e getta e la prevenzione del contatto con la bocca ridurranno ulteriormente la trasmissione dell'HIV da parte del bambino a un minimo 1-2%.[13][14]
Nel periodo 1994-1999, l'AZT è stata la principale forma di prevenzione della trasmissione dell'HIV da madre a figlio. La profilassi dell'AZT ha impedito più di 1000 morti per genitori e bambini a causa dell'AIDS negli Stati Uniti. Negli Stati Uniti degli anni '90 lo standard di cura accettato per le madri sieropositive era noto come regime 076 e comportava cinque dosi giornaliere di AZT dal secondo trimestre in poi, nonché AZT somministrato per via endovenosa durante il travaglio.[15]Poiché questo trattamento è lungo e costoso, è ritenuto irrealizzabile nel Sud del mondo, dove la trasmissione da madre a figlio è un problema significativo. Alla fine degli anni '90 sono stati avviati numerosi studi che hanno cercato di testare l'efficacia di un regime più breve e più semplice da utilizzare nei paesi "poveri di risorse"[16].
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La ZDV appartiene alla classe degli analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTI).[2] Esso agisce come inibitore dell'enzima transcrittasi inversa virale, bloccando la funzione di DNA polimerasi, l'enzima che l'HIV utilizza per produrre il DNA e quindi riduce la replicazione del virus. La molecola viene introdotta nella cellula ospite e viene fosforilata in forma trifosfata, da una nucleoside-chinasi. In questa forma, l'AZT ha un'alta affinità per la trascrittasi inversa di HIV e compete con la timidina trifosfata per il legame con l'enzima. L'AZT viene incorporato nella catena del DNA nascente e la interrompe, perché non possiede il gruppo 3'-idrossile per l'attacco del successivo nucleoside trifosfato da incorporare. Così la produzione di genoma virale è impedita. Può inibire anche la DNA-polimerasi-γ coinvolta nella replicazione del DNA mitocondriale dell'uomo, pertanto può dare tossicità mitocondriale, con acidosi lattica e tossicità epatica; può dare danno muscolare con aumento dei livelli di creatinfosfochinasi nel siero e cardiomiopatia, con scompenso cardiaco sinistro. Tuttavia queste manifestazioni sono più rare.
Distribuzione
L'AZT penetra meglio degli altri antiretrovirali nel liquido cefalorachidiano e quindi raggiunge meglio il tessuto nervoso.
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Gli effetti collaterali più comuni includono nausea, vomito, reflusso acido (bruciore di stomaco), cefalea, riduzione del grasso addominale, disturbi del sonno e perdita di appetito.
Gli effetti collaterali meno comuni includono un leggero scolorimento delle unghie e delle unghie dei piedi, aumento dell'umore, formicolio occasionale o intorpidimento transitorio delle mani o dei piedi e lieve scolorimento della pelle. Le reazioni allergiche sono rare.[17]
All'inizio la terapia a dosi più elevate a lungo termine con AZT era inizialmente associata ad effetti collaterali che a volte limitavano la terapia, tra cui anemia, neutropenia, epatotossicità, cardiomiopatia e miopatia. Tutte queste condizioni sono state generalmente trovate reversibili con la riduzione dei dosaggi di AZT. Questi effetti sono attribuibili a diverse possibili cause, tra cui l'esaurimento transitorio del DNA mitocondriale, la sensibilità della γ-DNA polimerasi in alcuni campioni mitocondriali[18], l'esaurimento della timidina trifosfato, lo stress ossidativo, la riduzione della L-carnitina intracellulare o l'apoptosi delle cellule muscolari.[19]
L'anemia a causa di AZT è stata trattata con successo con eritropoietina per stimolare la produzione di globuli rossi.[20] L'associazione dell'AZT con farmaci che inibiscono la glucuronidazione epatica, come indometacina, nordazepam, acido acetilsalicilico (aspirina) e trimetoprim diminuisce la clearance e aumenta la concentrazione del farmaco.[17] Attualmente, gli effetti collaterali sono molto meno comuni con l'uso di dosi più basse di AZT.[21]
Secondo la IARC, ci sono prove sufficienti che provano la cancerogenicità della zidovudina negli animali da esperimento: è probabilmente cancerogeno per l'uomo (farmaco di gruppo 2B).[22]
Gli effetti collaterali dell'AZT si possono manifestare in modo molto variabile da paziente a paziente.
Resistenza virale
Anche alle dosi più elevate che possono essere tollerate nei pazienti, l'AZT non è abbastanza potente da prevenire tutta la replicazione dell'HIV e può solo rallentare la replicazione del virus e la progressione della malattia. Il trattamento prolungato dell'AZT può portare all'HIV che sviluppa resistenza all'AZT mediante mutazione della sua trascrittasi inversa.[23] Per rallentare lo sviluppo della resistenza, i medici generalmente raccomandano di somministrare AZT in combinazione con un altro inibitore della trascrittasi inversa e un antiretrovirale di un altro gruppo, come un inibitore della proteasi, un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa o un inibitore dell'integrasi; questo tipo di terapia è nota come HAART (Terapia antiretrovirale altamente attiva).[24]
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