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In biochimica, la struttura primaria di una biomolecola è la descrizione esatta della sua composizione atomica e dei legami presenti tra gli atomi (inclusa la stereochimica). Per un tipico biopolimero lineare non ramificato (come una molecola di DNA o RNA, o le proteine), la struttura primaria equivale alla sequenza ordinata con cui le singole subunità monomero si succedono lungo la catena.
L'espressione "struttura primaria" venne coniata da Kaj Ulrik Linderstrom-Lang, nel suo lavoro Lane Medical Lectures del 1951. A volte questa espressione viene erroneamente sostituita con "sequenza primaria", che non è parallela alla struttura secondaria e struttura terziaria.
In generale i polipeptidi sono polimeri non ramificati e la loro struttura primaria può spesso essere specificata attraverso la sequenza amminoacidica. Tuttavia le proteine possono legarsi assieme, comunemente attraverso ponti disolfuro; in questo caso è necessario specificare nella struttura primaria anche le cisteine coinvolte nel legame.
I centri chirali di una catena polipeptidica possono andare incontro a racemizzazione. In particolare gli L-amminoacidi che si trovano normalmente nelle proteine possono spontaneamente isomerizzare a livello di un atomo , formando D-amminoacidi che non possono essere scissi dalla maggior parte delle proteasi.
Infine la proteina può andare incontro alle seguenti modificazioni post-traduzionali:
Anche il C-terminale del gruppo carbossilico di un polipeptide può essere modificato, ad esempio,
Infine, la catena laterale del peptide può essere modificata covalentemente, ad esempio:
Le tirosine possono essere solfatate sui loro atomi. Piuttosto insolitamente, questa modificazione si verifica nell'apparato di Golgi, non nel reticolo endoplasmatico. In modo simile alle tirosine fosforilate, le tirosine solfatate sono usate per specifici riconoscimenti, es., nei recettori chemochinici sulla superficie cellulare. Come avviene con la fosforilazione, la solfatazione aggiunge cariche negative ad un sito precedentemente neutro.
Gruppi isoprenilici idrofobici (es., gruppi farnesilici, geranilici, e geranilgeranilici) e gruppi palmitoilici possono essere aggiunti agli atomi dei residui di cisteina per ancorare proteine alle membrane cellulari. Diversamente dalle ancore GPI e miristoliche, questi gruppi non sono aggiunti necessariamente ai terminali.
Il gruppo ADP-ribosilico può essere trasferito a diversi tipi di catene laterali presenti all'interno delle proteine, con effetti eterogenei. Tali modifiche sono prodotte dalle potenti tossine di diversi batteri, come Vibrio cholerae, Corynebacterium diphtheriae and Bordetella pertussis.
Diverse proteine, tra le quali l'ubiquitina è la più comune, possono essere attaccate, tramite il loro C-terminale, al gruppo ammonio della catena laterale di una lisina presente su altre proteine; questo legame rappresenta un segnale per la degradazione del complesso proteina-ubiquitina.
La maggior parte delle modificazioni elencate sono post-traduzionali, cioè si verificano dopo che la proteina è stata sintetizzata sul ribosoma, all'interno del reticolo endoplasmatico, un organello subcellulare della cellula eucariotica.
Molte altre reazioni chimiche (es., la cianilazione) sono state ottenute in laboratorio, sebbene non siano state trovate nei sistemi biologici.
Oltre a ciò che è stato detto sopra, la più importante modifica della struttura primaria è il clivaggio proteico (vedi: Proteasi). Le proteine sono spesso sintetizzate come precursori inattivi; tipicamente un segmento N o C terminale blocca il sito attivo di tali peptidi, inibendone la funzione. Tali proteine sono attivate tagliando via questi segmenti inibitori.
Alcune proteine inoltre hanno il potere di auto-tagliarsi. Tipicamente un gruppo ossidrile di una serina (raramente una treonina) o il gruppo tiolico di un residuo di cisteina attaccano il carbonio carbossilico che precede il punto di taglio, formando un intermedio tetraedrico (nominato come un'idrossiossazolidina (Ser/Thr) oppure un'idrossitioazolidina se derivato dalla cisteina). Questo intermedio tende poi a stabilizzarsi nella forma ammidica, espellendo il gruppo attaccato, perché la forma ammidica è favorita termodinamicamente (presumibilmente grazie alla forte risonanza che stabilizza il legame peptidico). Comunque, ulteriori interazioni possono rendere la forma ammidica meno stabile; in tal caso è espulso l'ammino-gruppo, formando così un legame estere (ser/thr) o un tioestere (cys) che sostituisce il legame peptidico. Questa reazione è una N-O acyl shift.
Il legame estere/tioestere si può rompere in vari modi:
L'ipotesi che le proteine fossero catene lineari di α-amminoacidi venne proposta simultaneamente da due scienziati durante la stessa conferenza, il 74th meeting of the Society of German Scientists and Physicians, tenutasi a Karlsbad nel 1902. Franz Hofmeister espose la sua ipotesi al mattino, basandosi su alcune reazioni nelle proteine; dopo poche ore venne seguito da Hermann Emil Fischer, che aveva raccolto un gran numero di prove chimiche a favore dello stesso modello.
La prima ipotesi sulla struttura primaria delle proteine venne avanzata nel 1882 dal chimico francese E. Gimaux.
Nonostante questi dati e successive dimostrazioni che le proteine digerite fossero costituite solamente da oligopeptidi, l'idea che le proteine fossero polimeri non ramificati di amminoacidi non venne accettata immediatamente. Alcuni rinomati scienziati, come William Astbury, dubitavano che i legami covalenti fossero abbastanza forti da tenere assieme molecole così lunghe. Herman Staudinger affrontò gli stessi pregiudizi quando nel 1920 intuì che il caucciù era composto da macromolecole.
Di conseguenza vennero avanzate ipotesi alternative. L'ipotesi della proteina colloidale affermava che le proteine fossero soluzioni colloidali di molecole più piccole. Questa ipotesi venne accantonata negli anni venti dopo misure con ultracentrifugazione di Svedberg, che mostrarono come la proteina avesse un peso molecolare ben definito e riproducibile, e esperimenti di elettroforesi di Arne Tiselius, che dimostrarono che le proteine sono molecole singole.
Una seconda ipotesi fu quella del ciclolo avanzata da Dorothy Wrinch. Tale ipotesi sosteneva che il legame peptide oscillasse tra 2 forme; una lineare e una ciclica ottenuta tramite il riarrangiamento del gruppo ammidico descritto dalla reazione: C=O + NH C(OH)-N che consentirebbe alla catena di piegarsi riproducendo una nuova struttura tridimensionale. Altre strutture primarie per le proteine furono proposte da altri ricercatori, come il modello della dichetopiperzina di Emil Abderhalden e il modello pirrolo-piperidina di Troensegaard nel 1942. Questi modelli comunque non ebbero mai molta credibilità e vennero definitivamente smentiti quando Frederick Sanger sequenziò con successo l'insulina e Max Perutz con John Kendrew dimostrarono tramite la cristallografia le strutture dell'emoglobina e della mioglobina.
La struttura primaria di un polimero biologico in buona parte ne determina quella tridimensionale conosciuta come terziaria, ma il ripiegamento di proteine ed acidi nucleici è così complesso che conoscendo solo la struttura primaria spesso non è possibile identificare neanche quella secondaria come la formazione di anse ed eliche. Comunque, conoscendo la struttura di peptidi della stessa famiglia o con sequenze simili (che è possibile ricavare anche con opportuni software come BLAST) si può dedurre il tipo di struttura terziaria più probabile. Le famiglie di sequenze sono spesso distinte tramite sistemi di clustering o di genomica strutturale; questi sono progetti che mirano a creare un set di strutture rappresentative per coprire tutto lo spazio di sequenze possibili per studiare qualunque peptide.
In realtà si può dire che ogni eteropolimero lineare ha una struttura primaria usando l'analogia di termini con le proteine, ma questa terminologia è raramente usata. Ad esempio con RNA, che anche ha una complessa struttura secondaria, ci si limita a riferirsi più spesso alla sequenza così come col DNA (che in tal caso usualmente forma una doppia elica lineare con semplice struttura secondaria). Altri polimeri biologici come i polisaccaridi possono essere considerati come aventi una struttura primaria, sebbene questa terminologia anche in questo caso non è di norma usata.
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