Don Swayze nasce a Houston, in Texas, terzo dei cinque figli di Jessie Wayne Swayze, ingegnere chimico e cowboy da rodeo, e di Patsy Yvonne Helen Karnes, coreografa e proprietaria di una scuola di ballo. È il fratello minore del celebre attore Patrick Swayze, scomparso nel 2009.
Ha iniziato la sua carriera all'inizio degli anni ottanta, ha preso parte a numerose produzioni cinematografiche e televisive, sempre in ruoli minori o da caratterista, non raggiungendo mai la fama internazionale del fratello. Tra i suoi film si possono ricordare, I diffidenti, Incontri ravvicinati del quarto tipo, Costretto ad uccidere e molti altri. Tra le sue numerose apparizioni televisive, vi sono La signora in giallo, Avvocati a Los Angeles, NYPD Blue, Criminal Minds, X-Files e molte altre.
Tra il 2003 e il 2005 ottiene un ruolo ricorrente nella serie TV Carnivàle, mentre nel 2010 interpreta il lupo mannaro Gus nella terza stagione della serie televisiva True Blood. Attualmente ricopre il ruolo ricorrente di Shaw Roberts nella soap operaFebbre d'amore. Nel 2013 compare in tre episodi della serie televisiva The Bridge, nella parte di Tampa Tim.