Լևամիզոլ

Լևամիզոլ, վաճառքային անվանումը Էրգամիզոլ, դեղամիջոց է, որն օգտագործվում է պարազիտային ինֆեկցիաների բուժման համար^[2]։ Այն օգտագործվում է ասկարիդի և մանգաղաձև հելմինթի սպեցիֆիկ բուժման համար^[3]։ Ընդունման ձևը բերանացի^[3]։

Լևամիզոլ
Քիմիական բանաձև	C₁₁H₁₂N₂S
Մոլային զանգված	3,4E−25 կիլոգրամ[1] գ/մոլ
Քիմիական հատկություններ
Դասակարգում
CAS համար	14769-73-4
PubChem	26879
EINECS համար	238-836-5
SMILES	C1CSC2=NC(CN21)C3=CC=CC=C3
ЕС	238-836-5
ChEBI	25037
Եթե հատուկ նշված չէ, ապա բոլոր արժեքները բերված են ստանդարտ պայմանների համար (25 °C, 100 կՊա)

Կողմնակի էֆեկտներն են որովայնային ցավը, փսխումը, գլխացավը և գլխապտույտը^[3]։ Խորհուրդ չի տրվում օգտագործել հղիության 3րդ եռամսյակում և կրծքով կերակրման ժամանակ^[3]։ Լուրջ կողմնակի էֆեկտ է ինֆեկցիաների ռիսկի բարձրացումը^[4]։ Դասվում է հակահելմինթային դեղամիջոցների շարքին^[4]։

Լևամիզոլը հայտնաբերվել է 1966 թվականին^[5]։ Այն Առողջապահության համաշխարհային կազմակերպության հիմնական դեղերի ցանկում է, որում ներառված են առողջապահության ոլորտում կիրառվող ամենաէֆեկտիվ և ապահով դեղորայքները^[6]։ Ամբողջ աշխարհում բուժման մեկ կուրսի մեծածախ արժեքը կազմում է $0.18- $0.33^[7]։ Այն ԱՄՆ-ում չի վաճառվում^[4]։ Լևամիզոլն օգտագործվում է նաև անասնապության մեջ^[8]։

Օգտագործումը բժշկության մեջ

Հելմինթներ

Լևամիզոլն օգտագործվում է որպես հակահելմինթային դեղամիջոց։ Լևամիզոլն ազդում է որպես նիկոտինային ացետիլխոլինի ընկալչի ագոնիստ, որն ակտիվացնում է մկանների շարունակական խթանումը և հանգեցնում է կաթվածի։ Այն երկրներում, որտեղ թույլատրված է օգտագործել Լևամիզոլ, խորհուրդ է տրվում օգտագործել թերապևտիկ 1 դեղաչափ։ 7օր անց կարելի է օգտագործել կրկնակի դեղչափ միայն ծանր ընթացքով հելմինթային ինֆեկցիաների դեպքում^[9]։ Ներկայումս Լևամիզոլի վաճառքային տարբերակներն ավելի շատ օգտագործվում են անասնաբուժության մեջ՝ խոշոր եղջերավոր անասունների, խոզերի և ոչխարների հելմինթային ինֆեկցիաները բուժելու համար։ Այնուամենայնիվ Լևամիզոլը արդյունավետ բուժում է քաղցրահամ ջրերում բնակվող Camallanus roundworm-ով հարուցված ինֆեկցիան^[10]։

Ուռուցք

1999 և 2003 թվականին Կանադայում և ԱՄՆ-ում Լևամիզոլը փորձնական օգտագործվել է հաստ աղիքի քաղցկեղի կոմբինացված բուժման համար՝ ֆլուրոուրացիլի հետ համակցված։ Կլինիկական փորձարկումների արդյունքները դրական էին։ Որոշ լեյկեմիկ բջիջների վրա լևամիզոլը և տետրամիզոլն ազդում են նույն ձև^[11]։

Այլ

Լևամիզոլն օգտագործվել է մաշկաբային հիվանդությունների բուժման համար, օրինակ՝ լեպրոզ, գորտնուկ, կարմիր տափակ որքին և աֆթոզ խոցեր^[12]։ Հետաքրքիր կողմնակի էֆեկտ է նյարդաբանական գրգռվածությունը։ Հետագայում Janssen-ը իր հոդվածներում նշել է, որ Լևամիզոլը և նրա էնանթիոմեր Դեքսամիզոլը ունեն տրամադրությունը բարձրացնող և հակադեպրեսանտ ազդեցություն։ Սակայն բժշկության մեջ դեղն այդ նպատակով երբևէ չի օգտագործվել^[13][14]։

Կողմնակի էֆեկտներ

Լուրջ կողմնակի էֆեկտ է հանդիսանում ագրանուլոցիտոզը, կամ լեյկոցիտների ոչնչացումը։ Ամենաշատն ազդում է նեյտրոֆիլների վրա։ Հանդիպման հաճախականությունը 0.08-5% է^[15]։ Կան նաև հոտազոտություններ, որոնցում նշվում է, որ Լևամիզոլը կարող է հարուցել նեկրոտիկ համախտանիշ և մաշկի վրա տարբեր տեղերում կարող են առաջանալ ցավոտ էրիթեմատոզ պապուլաներ։ Այն օգտագործվել է որպես կոկայինային հավելում, ինչը հանգեցնում է լուրջ կողմնակի էֆեկտների^[16][17][18]։

Մետաբոլիզմ

Լևամիզոլը հեշտությամբ ներծծվում է ստամոքսաղիքային տրակտից և փոխանակվում է լյարդում։ Պլազմայում առավելագույն կոնցենտրացիայի հասնում է 1.5-2 ժամից։ Պլազմայից էլիմինացվում է բավականին արագ՝ 3-4 ժամում, ինչի շնորհիվ ինտոքսիկացիա չի զարգանում։ Կիսատրոհման պարբերությունը 16 ժամ է։ Լևամիզոլն արտազատվում է հիմնականում(70%ը) երիկամներով՝ 3օրվա ընթացքում։ Մոտ 5%ը արտազատվում է անփոփոխ^[19][20]։

Մրցավազքի ձիերի մեզի թեստավորումը բացահայտել է, որ մեզի մեջ կա ձիու լևամիզոլի մետաբոլիտներ՝ պեմոլին և ամինորեքս, որոնք արգելված են իշխանությունների կողմից^[21][22][23]։ Հետագա հետազոտությունները հաստատեցին, որ մարդկանց և շների մեզում կա ամինորեքս, ինչը նշանակում է, որ լևամիզոլը օրգանիզմում փոխարկվում է ամինորեքսի^[24]։ Կոկային դրական պլազմայի օրինակների ուսումնասիրման ժամանակ 42% դեպքերում հայտնաբերվում է լևամիզոլ, սակայն ոչ մի դեպքում ամինորեքսի մակարդակը չի քանակական սահմանը^[25]։

Հայտնաբերումը օրգանիզմի հեղուկներում

Լևամիզոլը կարող է հայտնաբերվել արյան, պլազմայի և մեզի մեջ, ինչն օգտագործվում է դատական բժշկության մեջ թմրամոլների կասկածելի մահերի ժամանակ։ Բերանացի ընդունելիս 24 ժամվա ընթացքում մոտավորապես 3%ը անփոփոխ էլիմինացվում է մեզով։ Կոկայինի գերդոզավորումից մահացած կնոջ արյան մեջ հայտնաբերվել է լևամիզոլ՝ 2.2մգ/լ կոնցենտրացիայով^[26][27]։

Անօրինական օգտագործումը

Լևամիզոլն օգտագործվել է կոկայինի մեջ՝ որպես ուղեկցող հավելանյութ և վաճառվել է ամբողջ աշխարհում։ Համաձայն Թմրամիջոցների դեմ պայքարի վարչության՝ 2008-2009թվականին լևամիզոլը հատնաբերվել է կոկայինի նմուշների 69%ում^[16][28]։

Լևամիզոկը մեծացնում է կոկայինի փոշու ծավալը և քաշը և թմրանյութի տեսքն ավելի մաքուր է դարձնում^[29]։

Լևամիզոլը արգելակում է լեյկոցիտների առաջացումը՝ հանգեցնելով նեյտրոպենիայի և ագրանուլոցիտոզի։ Այս կողմնակի էֆեկտները կարող են ի հայտ գալ այն անձանց մոտ, ովքեր օգտագործում են լևամիզոլը որպես կոկայինային հավելանյութ^[16][30][31]։ Լևամիզոլը բարձրացնում է վասկուլիտների և մաշկի նեկրոզի առաջացման ռիսկը^[32][33]։

Լևամիզոլի թունայնությունն ուսումնասիրվել է DJ AM-ի դիակի դատաբժշկական փորձաքննության ժամանակ^[34]։ Անդրյու Կոպպելը, ով լրագրող Թեդ Կոպպելի որդին է, հոր արյան մեջ հետմահու հայտնաբերել է լևամիզոլ։ Վերջինս մահացել է դեղերի գերդոզավորումից^[35]։

Հետագայում լևամիզոլը հայտնաբերվել է նաև կոկայինի 1/4կգ բլոկի մեջ, ինչը ցույց է տալիս, որ դիլլերները այն նույնպես օգտագործել են որպես հավելանյութ^[36]։

Քիմիա

Janssen Pharmaceutica-ում սկզբնական սինթեզի ժամանակ առաջացավ 2 էնանթիոմերների ռացեմիկ խառնուրդ, որի հիդրոքլորիդային աղի հալման ջերմաստիճանը կազմում էր 264-265° С, իսկ ռացեմատի ազատ բազայի հալման ջերմաստիճանը 87-89 °C է։ Ռացեմիկ խառնուրդը պարունակում է տետրամիզոլ-լևամիզոլ։

Թունայնություն

LD₅₀-ը (ներերակային, մկներ) կազմում է 22 մգ/կգ^[37]։

Լաբորատոր օգտագործումը

Լևամիզոլը դարձելիորեն և անդարձալիորեն արգելակում է հիմնային ֆոսֆատազի շատ իզոձևերը (օրինակ՝ լյարդ, ոսկրեր, փայծախ), բացառությամբ աղիքային և ընկերքային իզոֆորմերի^[38]։

Այն օգտագործվում է բիոքիմիական անալիզներում հիմնային ֆոսֆատազի ակտիվությունը նվազեցնելու համար։ Օգտագործվում է նաև Վեսթերն բլոթի ժամանակ։

Լևամիզոլն օգտագործվում է նաև առարկայական ապակու վրա C. elegans -ի անջատման համար^[39]։ Լևամիզոլն ացետիլխոլինային ռեցեպտորի ագոնիստ է և խթանում է մկանների կծկումը։ Շարունակական կծկումը հանգեցնում է կաթվածի։ Կաթվածի զարգացման ժամանակը հնարավորություն է տալիս պատկերացում կազմել մկաններում ացետիլխոլինային ընկալիչների մասին։ Օրինակ՝ մուտացված ացետիլխոլինային ռեցեպտորների կաթվածը զարգանում է ավելի դանդաղ^[40]։

Հետազոտություններ

Կան նաև ուսումնասիրություններ քաղցկեղի բուժման վերաբերյալ՝ որպես իմունային ակտիվատոր^[41]։ Գրանցվել է նաև որոշակի էֆեկտիվություն նեֆրոտիկ համախտանիշի բուժման ժամանակ^[42]։

Ծանոթագրություններ

1. levamisole
2. Keiser J, Utzinger J (April 2008). «Efficacy of current drugs against soil-transmitted helminth infections: systematic review and meta-analysis». JAMA. 299 (16): 1937–48. doi:10.1001/jama.299.16.1937. PMID 18430913.
3. WHO Model Formulary 2008 (PDF). World Health Organization. 2009. էջեր 86, 590. ISBN 9789241547659. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 13-ին.
4. «Levamisole Advanced Patient Information - Drugs.com». www.drugs.com. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 20-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 8-ին.
5. Prevenier, Martha Howelland Walter (2001). From reliable sources : an introduction to historical methods (1. publ. ed.). Ithaca: Cornell university press. էջ 77. ISBN 9780801485602. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ սեպտեմբերի 10-ին.
6. World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
7. «Levamisole». International Drug Price Indicator Guide. Արխիվացված է օրիգինալից 2018-01-22-ին. Վերցված է 2016 թ․ դեկտեմբերի 1-ին.
8. Taylor, M. A.; Coop, R. L.; Wall, R. L. (2015). Veterinary Parasitology (անգլերեն). John Wiley & Sons. էջ 329. ISBN 9781119073673. Արխիվացված օրիգինալից 2017 թ․ սեպտեմբերի 10-ին.
9. «Levamisole (Martindale: The Complete Drug Reference)». Lexicomp. Արխիվացված օրիգինալից 2016 թ․ դեկտեմբերի 21-ին. Վերցված է 2014 թ․ ապրիլի 21-ին.
10. Sanford, Shari (2007). «Levamisole Hydrochloride: Its application and usage in freshwater aquariums». Loaches Online. Արխիվացված օրիգինալից 2009 թ․ մարտի 1-ին. Վերցված է 2009 թ․ փետրվարի 27-ին.
11. (Chirigos et al. (1969, 1973, 1975)).
12. Scheinfeld N, Rosenberg JD, Weinberg JM (2004). «Levamisole in dermatology : a review». American Journal of Clinical Dermatology. 5 (2): 97–104. doi:10.2165/00128071-200405020-00004. PMID 15109274.
13. Vanhoutte PM, Van Nueten JM, Verbeuren TJ, Laduron PM (January 1977). «Differential effects of the isomers of tetramisole on adrenergic neurotransmission in cutaneous veins of dog». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 200 (1): 127–40. PMID 189006. Արխիվացված է օրիգինալից 2021 թ․ օգոստոսի 28-ին. Վերցված է 2020 թ․ հունվարի 26-ին.
14. Przegaliński E, Bigajska K, Siwanowicz J (1980). «Psychopharmacological profile of dexamisole». Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy. 32 (1): 21–9. PMID 7454609.
15. «Levamisole» (PDF). DEA. Արխիվացված (PDF) օրիգինալից 2013 թ․ հոկտեմբերի 17-ին. Վերցված է 2014 թ․ ապրիլի 21-ին.
16. Centers for Disease Control Prevention (CDC) (December 2009). «Agranulocytosis associated with cocaine use - four States, March 2008-November 2009». MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report. 58 (49): 1381–5. PMID 20019655.
17. Chang A, Osterloh J, Thomas J (September 2010). «Levamisole: a dangerous new cocaine adulterant». Clinical Pharmacology and Therapeutics. 88 (3): 408–11. doi:10.1038/clpt.2010.156. PMID 20668440.
18. «Cocaine powder: review of its prevalence, patterns of use and harm». Advisory Council on the Misuse of Drugs. 2015 թ․ մարտի 12.
19. Kouassi E, Caillé G, Léry L, Larivière L, Vézina M (1986). «Novel assay and pharmacokinetics of levamisole and p-hydroxylevamisole in human plasma and urine». Biopharmaceutics & Drug Disposition. 7 (1): 71–89. doi:10.1002/bdd.2510070110. PMID 3754161.
20. Luyckx M, Rousseau F, Cazin M, Brunet C, Cazin JC, Haguenoer JM, Devulder B, Lesieur I, Lesieur D, Gosselin P, Adenis L, Cappelaere P, Demaille A (1982). «Pharmacokinetics of levamisole in healthy subjects and cancer patients». European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 7 (4): 247–54. doi:10.1007/bf03189626. PMID 7166176.
21. Gutierrez, J.; Eisenberg, R.L.; Koval, N.J.; Armstrong, E.R.; Tharappel, J.; Hughes, C.G.; Tobin, T. (August 2010). «Pemoline and tetramisole 'positives' in English racehorses following levamisole administration». Irish Veterinary Journal. 63 (8): 498. doi:10.1186/2046-0481-63-8-498. PMC 4177197. PMID 21777496.{{cite journal}}: CS1 սպաս․ չպիտակված ազատ DOI (link)
22. Ho EN, Leung DK, Leung GN, Wan TS, Wong AS, Wong CH, Soma LR, Rudy JA, Uboh C, Sams R (April 2009). «Aminorex and rexamino as metabolites of levamisole in the horse». Analytica Chimica Acta. 638 (1): 58–68. doi:10.1016/j.aca.2009.02.033. PMID 19298880.
23. J. Scarth et al. (2010) "The use of in vitro drug metabolism studies to complement, reduce and refine in vivo administrations in medication and doping control." Proceedings of the 18th International Conference of Racing Analyists and Veterinarians. pp 213-222
24. Bertol E, Mari F, Milia MG, Politi L, Furlanetto S, Karch SB (July 2011). «Determination of aminorex in human urine samples by GC-MS after use of levamisole». Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 55 (5): 1186–9. doi:10.1016/j.jpba.2011.03.039. PMID 21531521.
25. Hess C, Ritke N, Broecker S, Madea B, Musshoff F (May 2013). «Metabolism of levamisole and kinetics of levamisole and aminorex in urine by means of LC-QTOF-HRMS and LC-QqQ-MS». Analytical and Bioanalytical Chemistry. 405 (12): 4077–88. doi:10.1007/s00216-013-6829-x. PMID 23436169.
26. Vandamme TF, Demoustier M, Rollmann B (1995). «Quantitation of levamisole in plasma using high performance liquid chromatography». European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 20 (2): 145–9. doi:10.1007/bf03226369. PMID 8582440.
27. R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 9th edition, Biomedical Publications, Seal Beach, CA, 2011, pp.901-902. «Archived copy» (PDF). Արխիվացված է օրիգինալից (PDF) 2011 թ․ սեպտեմբերի 10-ին. Վերցված է 2011 թ․ հունվարի 22-ին.{{cite web}}: CS1 սպաս․ արխիվը պատճենվել է որպես վերնագիր (link).
28. Moisse, Katie (2011 թ․ հունիսի 23). «Cocaine Laced With Veterinary Drug Levamisole Eats Away at Flesh». ABC News. Արխիվացված օրիգինալից 2011 թ․ հունիսի 25-ին. Վերցված է 2011 թ․ հունիսի 23-ին.
29. Doheny, Kathleen (2010 թ․ հունիսի 1). «Contaminated Cocaine Can Cause Flesh to Rot». Yahoo!. Արխիվացված է օրիգինալից 2010 թ․ հունիսի 7-ին. Վերցված է 2010 թ․ հունիսի 8-ին.{{cite news}}: CS1 սպաս․ postscript (link)
30. Zhu NY, Legatt DF, Turner AR (February 2009). «Agranulocytosis after consumption of cocaine adulterated with levamisole». Annals of Internal Medicine. 150 (4): 287–9. doi:10.7326/0003-4819-150-4-200902170-00102. PMID 19153405.
31. Kinzie E (April 2009). «Levamisole found in patients using cocaine». Annals of Emergency Medicine. 53 (4): 546–7. doi:10.1016/j.annemergmed.2008.10.017. PMID 19303517.
32. Menni, Silvano; Pistritto, Grazia; Gianotti, Raffaele; Ghio, Luciana; Edefonti, Alberto (1997). «Ear Lobe Bilateral Necrosis by Levamisole-Induced Occlusive Vasculitis in a Pediatric Patient». Pediatric Dermatology. 14 (6): 477–479. doi:10.1111/j.1525-1470.1997.tb00695.x.
33. Bradford M, Rosenberg B, Moreno J, Dumyati G (June 2010). «Bilateral necrosis of earlobes and cheeks: another complication of cocaine contaminated with levamisole». Annals of Internal Medicine. 152 (11): 758–9. doi:10.7326/0003-4819-152-11-201006010-00026. PMID 20513844.
34. «'Kate Plus Eight' is enough». The San Francisco Chronicle. 2009 թ․ սեպտեմբերի 29. Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ փետրվարի 2-ին. Վերցված է 2014 թ․ հունվարի 21-ին.
35. Parascandola, Rocco (2010 թ․ հունիսի 18). «Ted Koppel's son, Andrew Koppel, overdosed on cocktail containing booze, heroin, cocaine and Valium». Daily News. New York. Արխիվացված օրիգինալից 2010 թ․ հունիսի 22-ին.
36. Brendan Kiley (2012 թ․ սեպտեմբերի 11). «Now Drug Dealers (Not Just Users) Are Testing Their Cocaine for Levamisole». The Stranger. Արխիվացված օրիգինալից 2012 թ․ սեպտեմբերի 28-ին. Վերցված է 2012 թ․ սեպտեմբերի 14-ին.
37. J. Symoens et al. (1979). In Pharmacological and Biochemical Properties of Drug Substances, Vol. 2, (M. E. Goldberg, Ed.), pp. 407-464, Washington: American Pharmaceutical Association.
38. Van Belle H (July 1976). «Alkaline phosphatase. I. Kinetics and inhibition by levamisole of purified isoenzymes from humans». Clinical Chemistry. 22 (7): 972–6. PMID 6169.
39. «Gonad Dissections | Schedl Lab». Արխիվացված օրիգինալից 2014 թ․ մայիսի 17-ին. Վերցված է 2014 թ․ մայիսի 15-ին. Schedl Lab Protocol for gonad dissections
40. Rand JB (January 2007). «Acetylcholine». WormBook: 1–21. doi:10.1895/wormbook.1.131.1. PMC 4781110. PMID 18050502.
41. Dillman RO (February 2011). «Cancer immunotherapy». Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals. 26 (1): 1–64. doi:10.1089/cbr.2010.0902. PMID 21355777.
42. Couderc A, Bérard E, Guigonis V, Vrillon I, Hogan J, Audard V, Baudouin V, Dossier C, Boyer O (December 2017). «[Treatments of steroid-dependent nephrotic syndrome in children]». Archives de Pediatrie. 24 (12): 1312–1320. doi:10.1016/j.arcped.2017.09.002. PMID 29146214.

Բժշկություն