Aciklovir

Aciklovir, prvi antivirusni lijek, aciklički je derivat gvanozina, 2-amino-9-(2-hidroksietoksimetil)-3H-purin-6-on. Koristi se za liječenje Herpes simplex virusa tip 1 (HSV-1), Herpes simplex virusa tip 2 (HSV-2) i virusa Varicella zoster. Djelovanje aciklovira na Epstein – Barrov virus (EBV) i citomegalovirus (CMV) je prisutno ali minimalno. Primjenjuje se lokalno, oralno i intravenski.

Molimo pročitajte upozorenje o korištenju medicinskih informacija.
Ne provodite liječenje bez savjetovanja s liječnikom!

Indikacije

Aciklovir se koristi za liječenje infekcija Herpes simplex virusa tip 1 (HSV-1), Herpes simplex virusa tip 2 (HSV-2) i virus Varicella zoster uključujući: primarni i rekurentni genitalni herpes, herpetični encefalitis, mukokutani herpes u bolesnika s oslabljenim imunološkim odgovorom, vodene kozice u bolesnika s oslabljenim imunološkim odgovorom, herpes zoster u bolesnika s oslabljenim imunološkim odgovorom.

Oralni aciklovir ima višestruku primjenu. U prvim epizodama genitalnog herpesa skraćuje trajanje simptoma za oko 2 dana, te skraćuje zacjeljivanje lezija na 4 dana, i trajanje širenja virusa za 7 dana. U rekurentnom genitalnom herpesu skraćuje vrijeme bolesti za 1-2 dana. Testiranje potentnosti različitih doza aciklovira za smanjenje frekvencije širenja genitalnog herpesa pokazalo je da dolazi do prijenosa herpesa unatoč visokoj dozi aciklovira. Antivirusna terapija smanjuje rizik od prijenosa samo 48%. Oralni aciklovir je koristan u liječenju rekurentnog labijalnog herpesa.

Dvostruko-slijepa studija na pacijentima pokazala je da je topička primjena aciklovira učinkovita u liječenju rekurentnog herpes labialisa. Njenom primjenom se skraćuje nastajanje lezija i skraćuje vrijeme zacjeljivanja (p<0.05).

Intravenski je aciklovir terapija izbora za encefalitis uzrokovan herpes simplex virusom, neonatalne infekcije HSV-om i ozbiljne infekcije HSV-om i VZV-om.

Mehanizam djelovanja

Aciklovir je antivirusni lijek koji djeluje in vitro na virus Herplex simplex tipa 1 i tipa 2 te na virus Varicella zoster. Mehanizam djelovanja temelji se na inhibiciji sinteze DNA.

U stanici inficiranoj herpesvirusom, aciklovir fosforilacijom prelazi u aciklovir-monofosfat reakcijom koju katalizira enzim timidin-kinaza, koju virus kodira mnogo bolje nego što se timidin-kinaza kodira u neinficiranim stanicama. Aciklovir-monofosfat zatim prelazi u difosfat i trifosfat. Aciklovir-trifosfat je aktivni oblik i djeluje na 3 načina :

kompetitivnom inhibicijom virusne DNA polimeraze
ugradnjom u DNA virusa i zaustavljanjem rastućeg virusnog DNA lanca
deaktivacijom virusne DNA polimeraze

Farmakokinetika

Djelatna tvar se nakon oralnog davanja polako i nepotpuno apsorbira. Najveću koncentraciju u plazmi postiže za 1.5 – 2 sata. Biološka raspoloživost aciklovira je niska i iznosi 15 – 20 %, te se smanjuje s povećanjem doze. Hrana ne pokazuje utjecaj na sistemsku bioraspoloživost aciklovira. Aciklovir se lako raspodjeljuje u većinu tkiva i tjelesnih tekućina i nije podvrgnut presustavnom metabolizmu. Izlučuje se glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom. Poluvijek eliminicije je 2,5-3 sata. Oko 80 % primijenjene doze aciklovira se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku, dok se u obliku karboksimetoksimetilgvanina, koji nastaje prethodnom metaboličkom pretvorbom aciklovira, izluči 8,5 do 14 %.

Interakcije s drugim lijekovima

Istodobna primjena aciklovira s lijekovima koji se izlučuju putem bubrežne tubularne sekrecije može povećati koncentraciju aciklovira u plazmi.

Probenicid, lijek koji povećava izlučivanje mokraćne kiseline i cimetidin, koji zaustavlja lučenje želučane kiseline, povećavaju koncentraciju aciklovira u plazmi, produžuju njegovo biološko poluvrijeme, te smanjuju renalni klirens.

Toksičnost

Karcinogenost

U ispitivanjima provedenima na štakorima i miševima, aciklovir u dozama od 50, 150 i 450 mg/kg tjelesne mase, nije izazvao karcinogenost.

Toksičnost ponovljenih doza

Studije subakutne toksičnosti u Sprague-Dawley štakora koji su oralno primali doze aciklovira od 50, 150 i 450 mg /kg tjelesne mase nisu pokazale znakove toksičnosti. Kod Long-Evans štakora se pri davanju doza od 20, 40 i 80 mg/kg tjelesne mase na dan intravenskom injekcijom kroz 3 tjedna pojavila opstruktivna nefropatija, zbog kristalnog taloga djelatne tvari u bubrežnim tubulima i sabirnim kanalima.

Psi pasmine beagle su jedan mjesec intravenskom injekcijom primali doze od 10, 20, 25, 50 i 100 mg/kg tjelesne mase 2 puta na dan. Psi koji su primali doze od 100 mg/kg tjelesne mase dva puta na dan, uginuli su 8. dan liječenja, a psi kojima su davane doze od 50 mg/kg tjelesne mase dva puta na dan, uginuli su nakon 21 do 31 dana liječenja. Pri dozama od 20 i 25 mg/kg tjelesne mase koje su injicirane 2 puta na dan došlo je do nakupljanja vode u bubrezima i smanjene sposobnosti bubrega za koncentriranje mokraće. U pasa koji su intravenski primali doze od 10 mg aciklovira/kg tjelesne mase 2 puta na dan, promjena nije bilo.

Kod pasa pasmine Labrador retriver infuzijom unesene doze aciklovira od 210 mg /kg tjelesne težine tijekom 43 h i 15 mg / kg tjelesne težine tri puta dnevno tijekom 28 dana uzrokovale su značajno smanjenu glomerularnu stopu filtriranja.

Reproduktivna toksičnost

U studiji fertilnosti na dvjema generacijama F0 miševa unesene doze aciklovira od 50, 150 i 450 mg/kg tjelesne mase na dan nisu prouzročile nuspojave. Tijekom organogneze subakutno aplicirani aciklovir trudnim ženkama miševa i štakora u dozama od 12, 25 i 50 mg/kg tjelesne mase na dan nije uzrokovao embrionalne i fetalne malformacije.

Aciklovir, injiciran novorođenim štakorima supkutano u dozama od 5, 20 i 80 mg/kg tjelesne mase na dan, kod najvećih doza je prouzročio smanjenje tjelesne mase i blage lezije bubrega.

Prema FDA klasifikaciji aciklovir je lijek B kategorije.

Dojenje

U ispitivanjima na ljudima je uočeno da se oralno primijenjen aciklovir izlučuje u majčinom mlijeku u koncentracijama u rasponu od 0,6 do 4,1 puta većima od odgovarajućih razina u plazmi. Savjetuje se oprez ako se koristi u dojilja.

Nuspojave

Neželjeni učinci koji se mogu pojaviti pri oralnom uzimanju lijeka uključuju mučninu, povraćanje, proljev, glavobolju i osip. Vrlo rijetko se još mogu pojaviti anemija, leukopenija, trombocitopenija, konfuzija i halucinacije. Lokalnom primjenom aciklovira može doći do prolaznog žarenja i peckanja kože na mjestu primjene, blage suhoće ili ljuštenja kože i svrbeži.

Literatura

Antona J. Wagstaff, Diana Faulds ,Karen L. Goa: Aciclovir, A Reappraisal of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy. Drug Evaluation,January 1994, Volume 47, Issue 1, pp 153–205

Moore HL Jr, Szczech GM, Rodwell DE, Kapp RW Jr, de Miranda P, Tucker WE Jr:Preclinical toxicology studies with acyclovir: teratologic, reproductive and neonatal tests. Fundam Appl Toxicol. 1983 Nov-Dec;3(6):560-8.

B. G. Katzung Temeljna i klinička farmakologija, Medicinska naklada, Zagreb 2011

F. De Bony, M. Tod, R. Bidault, N. T. On, J. Posner, P. Rolan: Multiple Interactions of Cimetidine and Probenecid with Valaciclovir and Its Metabolite Acyclovir. doi: 10.1128/AAC.46.2.458-463.2002 PMCID: PMC127018, Antimicrob Agents Chemother. 2002 Feb; 46(2): 458–463.

A Paul Fiddian, Jane M Yeo, Ronald Stubbings, Donald Dean: Successful treatment of herpes labialis with topical acyclovir.British Medical Journal,Volume 286,1983 May Fundam Appl Toxicol. 1983 Nov-Dec;3(6):573-8.

Tucker WE Jr, Macklin AW, Szot RJ, Johnston RE, Elion GB, de Miranda P, Szczech GM: Preclinical toxicology studies with acyclovir: acute and subchronic tests. Fundam Appl Toxicol. 1983 Nov-Dec;3(6):573-8.

Moore HL Jr, Szczech GM, Rodwell DE, Kapp RW Jr, de Miranda P, Tucker WE Jr.: Preclinical toxicology studies with acyclovir: teratologic, reproductive and neonatal tests. Fundam Appl Toxicol. 1983 Nov-Dec;3(6):560-8.

http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol76/mono76-6.pdf

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2001/18828s26s27lbl.pdf http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0272059083801092 https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/acyclovir#section=Top

https://www.fredhutch.org/en/labs/vaccine-and-infectious-disease/news/publication-spotlight/high-dose_antiherpes.html Arhivirana inačica izvorne stranice od 15. veljače 2016. (Wayback Machine)