גורם נוירוטרופי מוחי

גורם נוירוטרופי מוחי או BDNF (באנגלית: Brain-derived Neurotrophic Factor) הוא חלבון המקודד אצל בני אדם על ידי הגן BDNF. הוא משתייך למשפחה הנוירוטרופינים(אנ') המשוייכים לגורמי הגדילה העצביים. הגורמים הנוירוטרופים נמצאים במוח (מערכת העצבים המרכזית) וכן במערכת העצבים ההיקפית.

BDNF
מבנים זמינים בנק מידע החלבונים חיפוש אורתולוגים: PDBe RCSB רשימת מבנים 1BND, 1B8M
מזהים
שמות נוספים	BDNF, brain-derived neurotrophic factor, ANON2, BULN2, Brain-derived neurotrophic factor, brain derived neurotrophic factor
מזהים חיצוניים	OMIM: 113505 MGI: 88145 HomoloGene: 7245 GeneCards: BDNF
מיקום הגן (באדם) כרומוזום כרומוזום 11[1] עמדה 11p14.1 התחלה 27,654,893 bp[1] סוף 27,722,058 bp[1]
מיקום הגן (בעכבר) כרומוזום כרומוזום 2 (בעכבר)[2] עמדה 2 E3|2 56.63 cM התחלה 109,505,045 bp[2] סוף 109,557,352 bp[2]
תבנית ביטוי RNA נתוני התבטאות נוספים
אונטולוגיית גנים (GO) תפקיד מולקולרי • היקשרות לקולטן • neurotrophin TRKB receptor binding • growth factor activity • GO:0001948, GO:0016582 קשירת חלבונים מיקום בתא • ציטופלזמה • perinuclear region of cytoplasm • מיטוכונדריון • nuclear speck • GO:0016023 בועית ציטופלזמטית • אזור חוץ תאי • חלל חוץ תאי • שלפוחית סינפטית • אקסון • דנדריט תהליכים ביולוגיים • brain-derived neurotrophic factor receptor signaling pathway • GO:1904089 negative regulation of neuron apoptotic process • synapse assembly • cell-cell signaling • positive regulation of brain-derived neurotrophic factor receptor signaling pathway • collateral sprouting • positive regulation of synapse assembly • positive regulation of collateral sprouting • nervous system development • axon guidance • negative regulation of myotube differentiation • positive regulation of receptor binding • regulation of protein localization to cell surface • בקרה על פעילות קולטנים • activation of phospholipase C activity • neurotrophin TRK receptor signaling pathway • positive regulation of non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity • transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway • peripheral nervous system development • זיכרון • nerve development • nerve growth factor signaling pathway • regulation of neuron differentiation • neuron projection morphogenesis • modulation of chemical synaptic transmission • positive regulation of neuron projection development • negative regulation of apoptotic signaling pathway מקורות: Amigo / QuickGO
אורתולוגים
מינים	אדם	עכבר
Entrez	627	12064
Ensembl	ENSG00000176697	ENSMUSG00000048482
UniProt	P23560	P21237
RefSeq (mRNA)	NM_001143805 NM_001143806 NM_001143807 NM_001143808 NM_001143809 NM_001143810 NM_001143811 NM_001143812 NM_001143813 NM_001143814 NM_001143815 NM_001143816 NM_001709 NM_170731 NM_170732 NM_170733 NM_170734 NM_170735	NM_001048139 NM_001048141 NM_001048142 NM_007540 NM_001285416 NM_001285417 NM_001285418 NM_001285419 NM_001285420 NM_001285421 NM_001285422 NM_001316310
RefSeq (חלבון)	NP_001137277 NP_001137278 NP_001137279 NP_001137280 NP_001137281 NP_001137282 NP_001137283 NP_001137284 NP_001137285 NP_001137286 NP_001137288 NP_001700 NP_733927 NP_733928 NP_733929 NP_733930 NP_733931	NP_001041604 NP_001041606 NP_001041607 NP_001272345 NP_001272346 NP_001272347 NP_001272348 NP_001272349 NP_001272350 NP_001272351 NP_001303239 NP_031566
מיקום (UCSC)	Chr 11: 27.65 – 27.72 Mb	Chr 2: 109.51 – 109.56 Mb
חיפוש PubMed	[3]	[4]
ויקינתונים
צפייה/עריכה נתוני אדם צפייה/עריכה נתוני עכבר

תפקידים

BDNF פועל על נוירונים במערכת העצבים המרכזית ובמערכת העצבים ההיקפית, ותורם להישרדות הנוירונים הקיימים וכן מסייע לגדילה ולדיפרנציאציה (התמיינות) של נוירונים חדשים ושל סינפסות.

במוח, ה-BDNF פעיל בהיפוקמפוס, בקליפת המוח ובמח הקדמי התחתון (basal prosencephalon או basal forebrain) - אזורים חיוניים ללמידה, זיכרון ^[5] וחשיבה. ה-BDNF ממלא תפקיד חשוב בזיכרון לטווח ארוך (ראה מנגנוני פעולה מטה).^[6] הגורם הנוירוטרופי המוחי היה הגורם הנוירוטרופיני השני שנתגלה אחרי גורם הגדילה העצבי NGF.

המבנה של ה-BDNF התגלה על ידי ר.ס. רובינסון, ס. רדז'ייבסקי, ס. סטיוארט וא.וו. ג'ונס בשנת 1995.

למרות שרוב רובם של הנוירונים במוחם של היונקים נוצרים לפני הלידה, חלקים מסוימים (אך לא רבים) במוח הבוגר שומרים על היכולת להצמיח נוירונים חדשים על בסיס תאי גזע נוירליים בתהליך הנקרא נוירוגנזה. הנוירוטרופינים מסייעים לגרות ולבקר את תהליך הנוירוגנזה, כאשר ה- BDNF הוא אחד הנוירוטרופינים הפעילים ביותר. ^{[7] [8] [9]} עכברים שנולדו ללא היכולת ליצור BDNF סובלים מהפרעות בהתפתחותם של המוח ושל מערכת העצבים התחושתית ולעיתים קרובות מתים זמן קצר אחרי לידתם. עובדה זו תומכת בהשערה כי ה- BDNF משחק תפקיד חשוב בהתפתחות הנוירונלית.^[10]

הפיזור ברקמות

BDNF נמצא בריכוז גדול בהיפוקמפוס ובקליפת המוח. למרות שמו, הוא נמצא ברקמות ובסוגי תאים רבים ולא רק במוח. הוא פועל גם ברשתית, במערכת עצבים המרכזית, בנוירונים המוטוריים, וכן בכליות, בערמונית וברוק של בני אדם.

מנגנון הפעולה

ברמה התאית, BDNF פועל בעיקר באמצעות קשירה לקולטן טרופומיוזין-קנאז-בי (TrkB) שהוא בעל זיקה (אפיניות) גבוהה, וכן במידה פחותה לקולטן  LNGFR (קולטן נוירוטרופין  p75) שהוא בעל זיקה נמוכה יותר (ומכאן אף שמו באנגלית - Low-affinity nerve growth factor receptor, LNGFR). עם הקישור ל-TrkB, ה-BDNF מפעיל מפל של מסלולי איתות (ראה biochemical cascade):

ראשית, מתחילה פעילות של טירוזין קינאז (Tyrosine kinase, ראה ערך קינאז אודות קינאזות באופן כללי) אשר נמצא בקולטן, מה שמוביל לתהליכי זרחון (אוטפוספורילציה) מסוימים בתוך התא וכן מספר פעולות ביוכימיות נוספות בשרשרת האיתות. בתוך התא, ישנם מספר מסלולי איתות עיקריים כגון מסלול ה-MAPK (mitogen-activated protein kinase), מסלול ה- PI3K (phosphoinositide 3-kinase) וכן מסלול ה- PLCγ (phospholipase C-gamma)^[11]. מסלולי איתות אלו הם קריטיים לתיווך ההשפעות של BDNF על הישרדות נוירונאלית, התמיינות תאים ופלסטיות סינפטית. לדוגמה, מסלול PI3K מעודד צמיחה של תאים על ידי עיכוב תהליכים אפופטוטיים (מוות תאי), בעוד שמסלול ה-MAPK מעורב בפלסטיות סינפטית ובהיווצרות זיכרון תאי לטווח ארוך (הגברה סינפטית ארוכת טווח - LTP), תהליך העומד בבסיס הלמידה והזיכרון. מסלול PLCγ, תורם אף הוא לפלסטיות הסינפטית^[12]. בנוסף למסלולים אלה, איתות BDNF-TrkB משפיע על ביטוי גנים^[13]. האינטראקציה בין BDNF ל-LNGFR (p75) פחות מובנת, אך חוקרים סבורים שהיא מווסתת את הזיקה והספציפיות של איתות נוירוטרופינים ומשפיעה על צמיחה עצבית, אפופטוזיס ומנגנוני תיקון.

רשת האיתות המורכבת הזו מדגישה את התפקיד הרב-תכליתי של BDNF במערכת העצבים, ומקלה על כוונון עדין של תפקוד העצבים והפלסטיות הדרושים לתהליכים קוגניטיביים והתאמה לאתגרים סביבתיים.

קישורים חיצוניים

• בבסיס הנתונים האירופי לחלבונים
• תיאור BDNF כולל תקציר על מנגנון הפעולה ותפקיד ה-BDNF בבסיס הנתונים האירופי לחלבונים InterPro גישה בדצמבר 2013
• הערך "גורם נוירוטרופי מוחי - Brain-derived neurotrophic factor", באתר ויקירפואה

הערות שוליים

1. GRCh38: Ensembl גרסה 89: ENSG00000176697 - Ensembl, מאי 2017
2. GRCm38: Ensembl גרסה 89: ENSMUSG00000048482 - Ensembl, מאי 2017
3. "Human PubMed Reference:".
4. "Mouse PubMed Reference:".
5. [Yamada K, Nabeshima T, « Brain-derived neurotrophic factor/TrkB http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12719654 signaling in memory processes », J. Pharmacol. Sci., vol. 91, no 4, avril 2003, p. 267–270]
6. Bekinschtein P, Cammarota M, Katche C, Slipczuk L, Rossato JI, Goldin A, Izquierdo I, Medina JH, « BDNF is essential to promote persistence of long-term memory storage », Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 105, no 7, février 2008, p. 2711–2716
7. Zigova T, Pencea V, Wiegand SJ, Luskin MB, « Intraventricular administration of BDNF increases the number of newly generated neurons in the adult olfactory bulb », Mol. Cell. Neurosci., vol. 11, no 4, juillet 1998, p. 234–245
8. Benraiss A, Chmielnicki E, Lerner K, Roh D, Goldman SA, « Adenoviral brain-derived neurotrophic factor induces both neostriatal and olfactory neuronal recruitment from endogenous progenitor cells in the adult forebrain », J. Neurosci., vol. 21, no 17, 1er septembre 2001, p. 6718–6731
9. Pencea V, Bingaman KD, Wiegand SJ, Luskin MB, « Infusion of brain-derived neurotrophic factor into the lateral ventricle of the adult rat leads to new neurons in the parenchyma of the striatum, septum, thalamus, and hypothalamus », J. Neurosci., vol. 21, no 17, 1er septembre 2001, p. 6706–6717
10. Ernfors P, Kucera J, Lee KF, Loring J, Jaenisch R, « Studies on the physiological role of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 in knockout mice », Int. J. Dev. Biol., vol. 39, no 5, octobre 1995, p. 799–807
11. Siresha Bathina, Undurti N. Das, Brain-derived neurotrophic factor and its clinical implications, Archives of Medical Science : AMS 11, 2015-12-10, עמ' 1164–1178 doi: 10.5114/aoms.2015.56342
12. Przemysław Kowiański, Grażyna Lietzau, Ewelina Czuba, Monika Waśkow, Aleksandra Steliga, Janusz Moryś, BDNF: A Key Factor with Multipotent Impact on Brain Signaling and Synaptic Plasticity, Cellular and Molecular Neurobiology 38, 2018-04-01, עמ' 579–593 doi: 10.1007/s10571-017-0510-4
13. Manju Sasi, Beatrice Vignoli, Marco Canossa, Robert Blum, Neurobiology of local and intercellular BDNF signaling, Pflügers Archiv - European Journal of Physiology 469, 2017-06-01, עמ' 593–610 doi: 10.1007/s00424-017-1964-4