A unión de extremos mediada por microhomoloxía ou MMEJ (do inglés microhomology-mediated end joining), tamén chamada unión de extremos non homólogos alternativa (Alt-NHEJ), é unha das vías de reparación do ADN utilizada para reparar roturas de dobre febra no ADN. Segundo McVey e Lee,[1] a propiedade máis distintiva do MMEJ é o uso de secuencias microhomólogas de 5 a 25 pares de bases durante o aliñamento dos extremos rotos antes de unilos, o que ten como resultado delecións (perda de material xenético) que flanquean a rotura orixinal. Deste xeito, a MMEJ asóciase frecuentemente con anormalidades cromosómicas como delecións, translocacións, inversións e outros rearranxos complexos.
Outros dous mecanismos ben coñecidos para reparar roturas de dobre febra son a unión de extremos non homólogos e a recombinación homóloga, que non utilizan este tipo de secuencias microhomólogas para aliñar e despois unir as febras rotas. A MMEJ usa mecanismos de reparación independentes da DNA-PK e da proteína Ku, e a reparación ocorre durante a fase S do ciclo celular, en vez de producirse na fase G0/G1 e inicio da fase S coma na NHEJ e ao final da fase S e G2 coma na recombinación homóloga.
A MMEJ funciona ligando as febras non apareadas colgantes que sobresaen do ADN roto, eliminando os nucleótidos que quedan colgando, e enchendo o oco onde estaban as bases perdidas. Cando ocorre unha rotura, identifícase unha homoloxía de 5 a 25 pares de bases complementarias en ambos os extremos e úsase para aliñar as febras cos extremos discordantes. Unha vez aliñados, elimínase calquera tramo de bases que sobresae (solapas colgantes) e as bases discordantes das febras e insírese calquera nucleótido que se perdera. Como o único modo que ten este método para identificar se as dúas febras están relacionadas está baseado na microhomoloxía augas abaixo/arriba do sitio de rotura, non identifica ningún par de bases que se puidese ter perdido durante a rotura, e elimina nucleótidos (solapas) para ligar os extremos. A MMEJ liga as febras de ADN sen comprobar a coherencia e causa delecións ao eliminar as solapas.
A MMEJ é un método tendente ao erro de reparación e orixina mutacións por deleción na información xenética, o cal pode iniciar a creación de oncoxenes, que poderían orixinar o desenvolvemento dun cancro. Na maioría dos casos a célula usa a MMEJ só cando non é posible usar (ou sería inapropiado) o método NHEJ, debido á desvantaxe que supón a introdución de delecións no xenoma.
Un sistema de ensaio bioquímico atopou que polo menos son necesarios 6 xenes para a unión de extremos mediada por microhomoloxía, que son: FEN1, Ligase III, MRE11, NBS1, PARP1 e XRCC1.[2] Todos eles están regulados á alza nun ou máis tipos de cancros.
O xene da endonuclease FEN1 está sobreexpresado na maioría dos cancros de mama,[3] de próstata,[4] estómago,[5][6] neuroblastomas,[7] pancreático,[8] e de pulmón.[9]
A Ligase III está regulada á alza na leucemia mieloide crónica,[10] mieloma múltiple,[11] e cancro de mama.[12]
O xene da proteína MRE11 sobreesprésase en cancros de mama.[13]
A NBS1 está sobreexpresada nalgúns cancros de próstata,[14] en cancro de cabeza e pescozo,[15] e en carcinoma de células escamosas da cavidade oral.[16]
A polimerase PARP1 está sobreexpresada nas leucemias activadas por tirosina quinase,[17] en neuroblastoma,[18] en tumors testiculares e de células xerminais,[19] e no sarcoma de Ewing.[20]
O xene da proteína XRCC1 sobreexprésase no carcinoma de pulmón de células non pequenas,[21] e nun nivel aínda maior nos ganglios linfáticos non metastáticos do carcinoma de pulmón de células non pequenas.[22] A deficiencia en XRCC1, debida a ser heterocigoto para o xene XRCC1 mutado que codifica unha proteína XRCC1 truncada, suprime o crecemento de tumores en ratos en tres condicións experimentais para inducir tres tipos de cancro (cancro de colon, melanoma ou cancro de mama).[23]
A MMEJ sempre implica polo menos unha pequena deleción, polo que é unha vía mutaxénica.[24] Outras vías poden tamén reparar as roturas de dobre febra do ADN, incluíndo a vía menos inexacta da unión de extremos non homólogos (NHEJ) e vías máis precisas que usan a reparación por recombinación homóloga.[25] Varios factores determinan a vía que se usará para reparar as roturas de dobre febra no ADN.[24] Cando FEN1, a Ligase III, MRE11, NBS1, PARP1 ou XRCC1 están sobreexpresados (isto ocorre con FEN1 cando o seu promotor é hipometilado[3]) a vía de baixa precisión da MMEJ pode ser favorecida, causando unha taxa maior de mutación e un incremento do risco de cancro.
Os cancros son moi a miúdo deficientes na expresión dun ou máis xenes de reparación do ADN, pero a sobreexpresión dun xene de reparación do ADN é menos usual no cancro. Por exemplo, polo menos 36 encimas de reparación do ADN, cando son mutacionalmente defectuosos en células da liña xerminal, causan un incremento do risco de cancro (síndromes cancerosas hereditarias).[26] De xeito similar, frecuentemente polo menos 12 xenes de reparación do ADN se atopan reprimidos epixeneticamente nalgún ou en varios cancros.[26] Ordinariamente, a expresión deficiente dun encima de reparación do ADN causa un incremento de danos no ADN non reparados, os cales, debido aos erros de replicación (síntese translesión), orixina mutacións e cancro. Porén, a reparación MMEJ mediada por FEN1, Ligase III, MRE1, PARP1, NBS1 e XRCC1 é moi inexacta, de modo que neses casos, é a sobreexpresión en lugar da subexpresión a que conduce ao cancro. Isto está apoiado pola observación de que a redución da reparación por MMEJ mediada por XRCC1 mutaxénico leva a unha redución da progresión do cancro.[23]
Wikiwand in your browser!
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
