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Les gliflozines, ou inhibiteurs du SGLT2 sont des médicaments qui entraînent une augmentation de la glycosurie ce qui constitue l'une des manières de traiter le diabète de type 2[1].

Mode d'action

Ils augmentent l'excrétion urinaire du glucose, favorisant l'utilisation des acides gras pour le métabolisme énergétique par cétogenèse[2].

En dehors de cet effet hypoglycémiant, il diminue l'activation du NLRP3, et donc, de l'inflammasome, ce qui peut contribuer à l'effet bénéfique sur les maladies cardiovasculaires[3]. Ils augmentent l'expression de l'AMPK (adenosine monophosphate–activated protein kinase), de la sirtuine 1, 3, 6 et du PGC1-α (peroxisome proliferator–activated receptor γ coactivateur 1-α) et diminue l'activation du mTOR, comme si la cellule manquait de nutriment, avec un effet cytoprotecteur[4]. Il diminue également l'interleukine-6, le TNFR 1, la metalloproteinase 7 et la fibronectine 1[5].

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Membres

La phlorizine, découverte en 1935[6], est un inhibiteur non sélectif de la protéine dont le développement a été abandonné à cause des effets secondaires.

Les gliflozines sont des inhibiteurs sélectifs du SGLT2. Le canagliflozine est chronologiquement le premier et a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en 2013. Le dapagliflozine a été rejeté par la FDA en 2012[7] en raison des effets secondaires, mais pas par l'agence européenne des médicaments[8]. Les autres membres de cette famille sont l'ipragliflozine, la tofogliflozine, l'empagliflozine, l'ertugliflozine, la sotagliflozine.

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Efficacité

Leur efficacité sur la régulation de la glycémie reste modeste, avec une diminution de l'hémoglobine glyquée inférieure à 1 %[9]. Ils diminuent très légèrement la pression artérielle[9], probablement en augmentant la natriurèse[10].

Toutefois, ils réduisent le risque de survenue de complications cardio-vasculaires, essentiellement chez les patients ayant déjà une atteinte artérielle[11]. C'est le cas de l'empaglifozine[12] et de la canaglifozine[13]. Ils freinent, par ailleurs, la progression de l'atteinte rénale et diminuent le nombre d'hospitalisations pour une insuffisance cardiaque[11].

Ils ont été testés au cours d'une insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection basse, en dehors d'un diabète, et améliorent les symptômes[14] ainsi que le pronostic (pour la dapaglifozine[15]).

Ils semblent diminuer le risque de survenue d'un trouble du rythme cardiaque[16].

Ils augmentent légèrement l'hématocrite par le biais d'une élévation de l'érythropoïétine[17].

Ils ont une plus grand efficacité et moins d'effets indésirables comparés aux gliptines chez les asiatiques[18]. Ils sont environ 50% et 35 % plus efficace pour abaisser la glycémie et la mort ou l'hospitalisation pour cause cardiovasculaire, respectivement, chez les asiatiques que chez les blancs[19],[20].

Les glifozines diminuent la mortalité toutes causes confondues d'environ 13% chez les diabétiques[21] et d'environ 16% chez les malades du système cardiaque[22].

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Effets indésirables

Le risque d'hypoglycémies est bas[9].

Les inhibiteurs de la SGLT2 expose les patients à un risque approximativement 15% plus élevé d’amputation des membres inférieurs sous le genou (principalement des orteils)[23] tout en diminuant le risque de complications cardiaques[24]. Le risque d'amputation ne concernerait, peut être, que les personnes ayant une artériosclérose[25]. Il est aussi d'avantage présent sous canaglifozine que sous les autres glifozines, et semble associé à la réduction du poids et de la pression artérielle[26]. Dans une étude observationnelle japonaise, le sexe féminin et l'utilisation de statines sont associés à l'amputation[27]. Les diurétiques semblent également associés à cet effet secondaire[28].

Chez les deux sexes, la fréquence des infections fongiques génitales est environ quatre fois plus élevée qu'avec un placebo ou d'autres médicaments anti-diabétiques[21].

Le , la FDA a émis une alerte sur le risque de fasciite nécrosante périnéale (gangrène de Fournier) chez les diabétiques traités par inhibiteurs du transporteur de glucose SGLT2 (ertugliflozine, empagliflozine, canagliflozine, dapagliflozine)[29].

Ils sont non-indiqués en cas d'insuffisance rénale chronique sévère, puisqu'ils nécessitent un rein fonctionnel pour agir.

Dans le diabète de type 1 (qui n'est pas une indication reconnue de l'utilisation de ce type de médicaments), il existe un risque accru d'acidocétose[30]. Chez les diabétiques de types 2, ce risque est multiplié par environ 2,5[31].

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Notes et références

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