Gene Lyons a commencé sa carrière en devenant étudiant au prestigieux Actor's Studio de Lee Strasberg à la fin des années 1940. Il devient ensuite un acteur régulier pour le nouveau média qu'est la télévision en 1950 en apparaissant dans de nombreuses séries télévisées tournées en direct. À l'exception de sa participation à quatre longs métrages cinéma, l'acteur a essentiellement constitué sa filmographie en travaillant exclusivement pour la télévision.
Gene Lyons a été un certain temps lié romantiquement à Grace Kelly bien avant qu'elle ne devienne la star de cinéma reconnue et par la suite Princesse de Monaco. Dans la vie comme au travail, il était aussi un ami proche de Raymond Burr.
L'acteur a connu durant toute sa vie un problème d'alcoolisme qui selon les médecins a aussi eu un impact sur sa mort. Il est enterré au cimetière catholique de Calvary à Pittsburgh.