Wilsonin musiikillinen ura alkoi jo lapsuudessa esiintymisillä hänen kotikaupunkinsa baptistikirkkojenkuoroissa. Muutettuaan Detroitiin hän perusti gospel-yhtyeen nimeltä The Violinaires, jonka kanssa hän esiintyi kirkoissa eri puolilla Yhdysvaltoja. Ystäviensä Sam Cooken ja Aretha Franklinin esikuvaa noudattaen Pickett alkoi pian esittää myös maallista musiikkia. Pickettin ensimmäinen suuri menestys oli hänen oma sävellyksensä "It's Too Late", joka nousi listoille 27. heinäkuuta 1963 ja nousi korkeimmillaan seitsemännelle sijalle. Suurimman menestyksensä Pickett saavutti memphisläiselleStax Records levy-yhtiölle äänittämillään singleillä, joista tunnetuimpia lienee "In the Midnight Hour" vuodelta 1965, "634-5789" ja "Ninety-Nine and One-Half (Won't Do)". Viimeinen suuri menestyskappale oli "Fire and Water" vuodelta 1972.
Musiikkiuransa ulkopuolella Pickett joutui hankaluuksiin viranomaisten kanssa, ja vuonna 1993 hänet tuomittiin vuodeksi vankilaan rattijuopumuksen vuoksi. Vapauduttuaan hän palasi levytysstudioon, ja vuonna 1999 julkaistu albumi It's Harder Now nimettiin Grammy-ehdokkaaksi. Hän kuoli sydänkohtaukseen 19. tammikuuta 2006 kärsittyään parin vuoden ajan erittäin heikosta terveydestä.