Patti LuPone hat italienische Vorfahren. Ihr Vater arbeitete in der Verwaltung einer Schule, ihre Mutter war Bibliothekarin. LuPone nahm Tanzunterricht und trat gemeinsam mit ihren Brüdern als Mitglied der Gruppe The LuPone Trio auf. Sie studierte an der Fakultät für Schauspielkunst (Drama Division) der Juilliard School.[1]
Die Schauspielerin debütierte im Jahr 1971 im Musical Iphigenia; ihr Filmdebüt folgte im Fernsehfilm The Time of Your Life aus dem Jahr 1976. Für ihre im Jahr 1979 gespielte Hauptrolle im Musical Evita erhielt sie 1980 den Tony Award.[1] 1985 erhielt sie den Laurence Olivier Award als beste Musicalsängerin. Ihre Rolle im Fantasy-Fernsehfilm The Song Spinner (1995) brachte ihr 1996 eine Nominierung für den Daytime Emmy. Für einen der zwei Gastauftritte in der Fernsehserie Frasier wurde sie im Jahr 1998 für den Emmy nominiert.
In der Komödie State and Main (2000) spielte LuPone eine der größeren Rollen.[2] Für diese Rolle erhielt sie im Jahr 2000 als Mitglied des Schauspielerensembles den National Board of Review Award; im Jahr 2001 erhielt sie den Florida Film Critics Circle Award und wurde für den Online Film Critics Society Award nominiert. Im Filmdrama City by the Sea (2002) trat sie in einer größeren Rolle an der Seite von Robert De Niro und Frances McDormand auf. 2008 erhielt sie ihren zweiten Tony Award für die Rolle der Rose in Gypsy. 2022 gewann sie ihren dritten Tony Award für die Rolle der Joanne in der modernisierten Version von Stephen SondheimsCompany. Sie ist die erste die einen Tony für diese Rolle gewann.
LuPone ist seit dem 12. Dezember 1988 mit dem Kameramann Matthew Johnston verheiratet und hat einen Sohn (*1991).[1][3]
2010 veröffentlichte LuPone ihre Memoiren unter dem Titel Patti LuPone, A Memoir. Diesen Titel hatte sie aus einer Reihe von Vorschlägen ausgewählt, die ihr im Rahmen eines Wettbewerbs zugesandt wurden.