Fulson wurde in einem Reservat der Choctaw-Indianer bei Tulsa geboren; sein Großvater war ein Choctaw. Er spielte früh Musik, zunächst Gospels und Country, bevor er seine Liebe zum Blues entdeckte.
Mit 18 Jahren ersetzte Fulson den Bluesgitarristen Chester Burnett (besser bekannt als Howlin’ Wolf) in der Band von Texas Alexander. Während seines Dienstes bei der United States Navy ab 1943 gründete er in Guam seine erste Band. Nach dem Krieg zog Fulson nach Kalifornien, wo er eine Band gründete, in der auch der junge Ray Charles für einige Zeit spielte.
Hier nahm Fulson im Juni 1946 in San Francisco seine erste Single Crying Blues auf. Im selben Monat entstanden in Oakland zwei Teile des River Blues als Fulson Trio mit Eldridge McCarty (Piano) und Big Dad (Bob Johnson) (Bass). Im Oktober 1948 hatte er seinen ersten Hit mit dem Three O’Clock Blues, der bis auf Rang drei der Rhythm & Blues-Hitparade gelangte. Eine erste Coverversion des Bluesklassikerx Everyday I Have the Blues wurde von Lowell Fulson am 18. Juli 1949 in der Besetzung Lloyd Glenn (Piano), Billy Hadnott (Bass) und Bob Harvey (Schlagzeug) aufgenommen, kam im Mai 1950 auf den Markt (Rang #3) und wurde vom Musikmagazin Billboard bei den am meisten verkauften Rhythm-&-Blues-Platten an Rang 10 geführt.[1] Es folgten weitere Hits wie Blues Shadows (August 1950; sein einziger Nummer-eins-Hit). Dieser Erfolg motivierte Fulson zur Gründung des Lowell Fulson Orchestra, einer siebenköpfigen Band, in der zeitweise Ray Charles am Piano mitspielte. Einer dieser Titel mit Ray Charles am Piano war The Snow Is Falling, aufgenommen im November 1951. Im Dezember 1953 wechselte Fulson zu Aladdin Records,[2] wo er nur bis 1954 blieb. Im September 1954 ging er zu Checker Records, wo er am 27. September 1954 das klassische Reconsider Baby aufnahm. Viele dieser Songs wurden etwa von B.B. King, Elvis Presley und Otis Redding gecovert, die zum Teil damit größere kommerzielle Erfolge erzielten.
1993 gewann Fulson fünf W. C. Handy Awards. Sein Album Them Update Blues (1995) war für einen Grammy nominiert. 1993 wurde er in die Blues Hall of Fame aufgenommen. Lowell Fulson starb 1999 an Nierenversagen als Folge seines Diabetes. Im Jahr 2010 fand sein Album Hung Down Head ebenfalls Aufnahme in der Blues Hall of Fame. Sein Song Reconsider Baby wird in der Rock and Roll Hall of Fame als einer der 500 Titel gelistet, die den Rock ’n’ Roll formten.