Das erste Anthracyclin, Daunorubicin, wurde erstmals 1963 gleichzeitig in Italien (durch Farmitalia)[3] und Frankreich (durch Rhône-Poulenc)[4] aus Streptomyces peucetius isoliert.[5][6] Eine zytotoxische Wirkung gegen Leukämiezellen wurde identifiziert.[6] Doxorubicin wurde 1969 durch Farmitalia aus dem mutierten Stamm Streptomyces peucetius caesius isoliert und besaß eine zytotoxische Wirkung auch gegen solide Tumoren.[7][6]
Anthracycline wirken unter anderem, indem sie an das EnzymTopoisomerase IIα binden.[8] Topoisomerase IIα ist ein Schlüsselenzym der Zellteilung. Zudem interkalieren Anthracycline in die DNA und verhindern dadurch eine weitere Nukleinsäuresynthese. Ein weiterer Wirkmechanismus ist, dass durch Biotransformationfreie Radikale entstehen, die Doppelstrangbrüche der DNA erzeugen können und zu DNA-Addukten führen. Auch lösen sich Histone von der DNA.[9] Weiterhin können Anthracycline zu einer mangelnden Funktion der Mitochondrien führen.[10] Ferner wird durch Bindung der Anthracycline an die Zellmembran deren Permeabilität und Fluidität erhöht, was zu vermehrtem Absterben der betroffenen Zelle führt.
Anthracycline greifen in grundlegende biochemische Reaktionsabläufe ein und beeinträchtigen Stoffwechselprozesse außer in tierischen Zellen auch bei Bakterien. Daraus resultiert eine antibiotische Wirkung. Daunorubicin etwa besitzt eine schwache Aktivität gegen gramnegative Bakterien, die nicht therapeutisch genutzt wird.[11]
Wegen des schnellen Wachstums von Krebszellen werden diese durch Anthracycline stärker gestört als gesunde Zellen. Allerdings werden auch gesunde Körperzellen angegriffen, was zu schweren, teilweise irreversiblen Nebenwirkungen wie Störungen des Knochenmarks und vor allem des Herzens führen kann. Es besteht die Gefahr der Kardiomyopathie mit irreversibler Herzinsuffizienz.[12] Diese unerwünschte Wirkung erfolgt durch Hemmung der Topoisomerase IIβ, welche die einzige Topoisomerase in Herzmuskelzellen ist, und durch die Bildung von Radikalen in Herzmuskelzellen.[13][14] Zur Minderung der Kardiotoxizität wurde der Eisen-ChelatorDexrazoxan entwickelt.[15][16] Weiterhin mindern liposomale Arzneimittelformulierungen die Nebenwirkung.[17] Eine geringere Infusionsrate führt zu niedrigeren Spitzenkonzentrationen in der linken Herzkammer.[18]
Ein weiteres Problem in der Therapie mit Anthracylinen sind Resistenzen, die ein Tumor entwickeln kann.[19] Ansätze zur strukturellen Veränderung der Anthracycline zur besseren Überwindung der Blut-Hirn-Schranke werden untersucht.[2][19]
Anthracycline Chemistry and Biology I. Biological Occurence and Biosynthesis, Synthesis and Chemistry. In: Karsten Krohn (Hrsg.): Topics in Current Chemistry. Nr.282. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 2008, ISBN 978-3-540-75814-3 (eingeschränkte Vorschauin der Google-Buchsuche).
Anthracycline Chemistry and Biology II. Mode of Action, Clinical Aspects and New Drugs. In: Karsten Krohn (Hrsg.): Topics in Current Chemistry. Nr.283. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 2008, ISBN 978-3-540-75812-9 (eingeschränkte Vorschauin der Google-Buchsuche).
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