Sherilyn Fenn ist das jüngste Kind (nach zwei älteren Brüdern) von Arlene Quatro, der Schwester der Musikerin Suzi Quatro, die 1968 die Band ihrer Schwestern verließ, um ihre Kinder aufzuziehen. Im Alter von 17 Jahren zog Sherilyn Fenn mit ihrer Mutter nach Los Angeles, wo sie am Lee Strasberg Theatre and Film Institute Schauspiel studierte.
Ihre Filmkarriere begann unspektakulär mit einigen B-Movies, darunter Interceptor (1986), Zombie High (1987) und Two Moon Junction (1988). In dem Film Als Junge ist sie spitze (OT: Just One of the Guys; 1985) spielte sie eine kleine Nebenrolle. Bekannt wurde Sherilyn Fenn, als David Lynch ihr 1989 die feste Rolle der heißblütigen Audrey Horne in seiner Fernsehserie Twin Peaks gab. Fenn wurde für diese Rolle für den Golden Globe und den Emmy als beste Nebendarstellerin in einer Fernsehserie nominiert. In Lynchs Film Wild at Heart – Die Geschichte von Sailor und Lula (1990) hatte sie ebenfalls einen kurzen Auftritt als eine in einen Autounfall verwickelte Frau. 1992 spielte sie in der Steinbeck-Verfilmung Von Mäusen und Menschen (Regie: Gary Sinise) mit.
Ihre nächste Rolle war dann die Titelrolle in dem sehr schlecht aufgenommenen Film Boxing Helena, bei dem David Lynchs Tochter Jennifer Lynch Regie führte. Kim Basinger hatte diese Rolle zuvor trotz einer ursprünglichen Zusage abgelehnt, und auch Sherilyn Fenns Karriere war der Film nicht förderlich. Sie arbeitet nach wie vor kontinuierlich, spielte seitdem aber hauptsächlich in Fernsehfilmen mit. Einen Erfolg konnte sie mit der Hauptrolle in der Fernsehserie Rude Awakening – Nur für Erwachsene! (OT: Rude Awakening; 1998–2001) erzielen.
Von 2006 bis 2007 war sie in einer Nebenrolle als Anna Nardini in der Fernsehserie Gilmore Girls zu sehen, nachdem sie 2003 bereits in einer anderen Rolle in der Serie erschienen war. 2005 übernahm sie die Hauptrolle im Thriller Traue keinem Fremden. 2014 spielte sie die wiederkehrende Rolle der Donna Cochran in der Fernsehserie Ray Donovan. Ebenfalls in einer dauerhaften Gastrolle war sie 2016 in Shameless zu sehen. 2017 trat sie in der Fortsetzung der Serie Twin Peaks erneut als Audrey Horne auf.
Sherilyn Fenn war von 1994 (4. Dezember) bis 1997 mit Toulouse Holliday verheiratet, mit dem sie einen Sohn (Myles, geboren 1993) hat. Unmittelbar nach ihrem Erfolg in Twin Peaks war sie im Dezember 1990 auf der Titelseite des US-amerikanischen Playboy zu sehen. 1991 wurde sie von der Zeitschrift People in die Liste der 50 schönsten Menschen weltweit aufgenommen.
Filme
1984: Wild Life
1984: Tod eines Teenagers (Silence of the Heart, Fernsehfilm)
1985: Lass mich mal ran! – Als Junge ist sie spitze (Just One of the Guys)
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