Lea Thompson ist das jüngste von fünf Kindern der Sängerin und Musikerin Barbara Thompson und ihres Mannes Cliff Thompson.[1] Bereits im Alter von 14 Jahren begann sie eine Karriere als professionelle Balletttänzerin.[2] Später studierte sie auch Balletttanz und trainierte dafür täglich 3 bis 4 Stunden. Sie gewann Stipendien für das American Ballet Theatre, das San Francisco Ballet und das Pennsylvania Ballet. Mit 20 Jahren gab sie dann ihre Ballettkarriere auf und ging nach New York, in der Hoffnung, Schauspielerin zu werden, wo sie 1980 ihren ersten Fernsehauftritt in einem Burger-King-Werbespot hatte.[2]
Ihr Kinodebüt gab Thompson 1983 in dem Film Der weiße Hai 3-D.[2] Nach ihrem Auftritt neben Tom Cruise in Der richtige Dreh zählte sie als Brat Pack zu den großen Hoffnungen von Hollywood. Ihren Durchbruch erzielte Thompson in der Zurück-in-die-Zukunft-Trilogie, in der sie die Mutter von Marty McFly (Michael J. Fox) darstellte. Fünf Jahre lang spielte sie die Titelrolle in der SitcomCaroline in the City. Von 2005 bis 2008 übernahm sie die Hauptrolle in der mehrteiligen Spielfilmreihe Deckname Jane Doe über eine ehemalige Geheimagentin. 1996 machte sie eine kleine Pause im Filmgeschäft und wirkte in einigen Broadwayaufführungen mit.
Mit dem Fernsehfilm Deckname Jane Doe: Eiskalter Tod (2006) gab Lea Thompson ihr Debüt als Fernsehregisseurin. 2008 folgte ein weiterer Jane-Doe-Fernsehfilm. Seit 2013 führte sie bei mehreren Episoden verschiedener Fernsehserien Regie. 2017 inszenierte sie die Tragikomödie The Year of Spectacular Men mit ihren beiden Töchtern in den Hauptrollen.