La síndrome d'atàxia i tremolor associada a X fràgil (FXTAS, (Fragile X Tremor Ataxia Syndrome) és una malaltia neurodegenerativa progressiva variable i hereditària que normalment afecta a persones majors de 50 anys, essent la incidència molt més gran en els homes que en les dones.[1]
Els símptomes principals són atàxia cerebral, tremolor, parkinsonisme i deteriorament cognitiu.[2] Està associada a la Síndrome X fràgil (SXF), ja que tots els que presenten FXTAS són portadors d'aquesta síndrome. Un de cada 3.000 homes majors de 50 anys pateix FXTAS, xifra que situa aquesta síndrome com una de les causes monogèniques més freqüents de tremolor i atàxia entre la població adulta.[3] Com que és una malaltia descrita recentment, és sovint confosa amb la malaltia de Parkinson. No existeix cap tractament curatiu per la malaltia, tot i que sí de pal·liatius per als símptomes associats.
Dades ràpides Tipus, Patogènesi ...
Tanca
La causa d'aquesta síndrome és una mutació en el gen FMR1 (situat al cromosoma X), que consisteix en una repetició del triplet CGG per sobre d'un llindar normal. La població sana té entre 6 i 52 repeticions d'aquest triplet. Quan una persona té entre 53 i 200 repeticions, es diu que té la premutació de la Síndrome X fràgil, situació que equival a ser-ne portador. Una de cada 260 dones i un de cada 813 homes ho són.[4]
[5]
És en aquest grup de la població on hi ha el risc de presentar FXTAS, ja que la seva penetrància en portadors és d'un 40% en homes majors de 50 anys[6]
i d'un 8% en dones majors de 40 anys.[7] Si es passa de les 200 repeticions es considera que es té la mutació completa: el gen s'inactiva mitjançant una procés de metilació del DNA i no es pot traduir la proteïna corresponent, la FMRP. La deficiència d'aquesta proteïna és la que causa la Síndrome X fràgil. Com que en la premutació no hi ha el dèficit de FMRP, els afectats de FXTAS no presenten cap símptoma de la SXF.
Ara bé, en la premutació hi ha un petit problema en traduir el FMR1 mRNA a la proteïna FMRP. Perquè els nivells de proteïna no es vegin alterats, la cèl·lula ho compensa augmentant els nivells de FMR1 mRNA,[8] fet que té un efecte tòxic a llarg termini, ja que causa inclusions al nucli de neurones i astròcits.[9]
El fet que afecti més als homes que a les dones es deu en gran part a que les dones tenen dos cromosomes X, que exerceixen un efecte protector.[10]
Els principals símptomes són una progressiva atàxia cerebral, tremolor intencional, parkinsonisme i deteriorament cognitiu.[2]
- Atàxia: es caracteritza per una dificultat en caminar que pot estar associada amb una dismetria (mal càlcul de les distàncies) i una dificultat per articular paraules. Un 90% dels afectats per FXTAS presenten dificultats per caminar amb un augment de la separació dels peus i dificultats per coordinar els passos. Aquests problemes causen caigudes freqüents i que la majoria dels pacients amb FXTAS necessitin algun suport d'ajuda per caminar.[11]
- Tremolor: el presenten un 90% dels afectats per FXTAS, i el grau varia segons l'individu. Comença amb la mà dominant i, amb el temps, afecta les dues mans. Aquest tremolor pot ser variable: el més freqüent és el tremolor d'intenció, tot i que més endavant es pot presentar tremolor de repòs, tremolor postural, etc. Generalment va progressant al llarg dels anys i acaba afectant les activitats de la vida diària.[2]
- Parkinsonisme: el FXTAS és molt semblant a la síndrome de Parkinson, de fet, un 14% dels afectats tenen un historial familiar amb algun cas de Parkinson. Un 60% també comparteix alguns signes de Parkinsonisme, com la bradikinesia (lentitud de moviments), una rigidesa prioritàriament a les extremitats superiors i inestabilitat. També poden presentar distonies (alteracions del to muscular). En el FXTAS, predomina el tremolor postural, mentre que en el Parkinson predomina el de repòs.
- Deteriorament cognitiu: afecta sobretot als homes.[12] A mesura que la malaltia avança hi ha un clar deteriorament de la intel·ligència, la memòria i la velocitat de processament d'informació, entre altres.[13]
L'atàxia, el tremolor i el parkinsonisme empitjoren amb l'edat, i la severitat del tremolor i l'atàxia estan correlacionades amb el nombre de repeticions de CGG.[14]
Això no obstant, el malalt també pot tenir altres símptomes com malalties psíquiques (ansietat, irretabilitat, apatia i depressions),[15][16]
afectacions al sistema nerviós perifèric[17]
i disfuncions autonòmiques tals com incontinència urinària i intestinal.[18]
Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W, et al. Intention tremor, parkinsonism, and generalized brain atrophy in male carriers of fragile X. Neurology 2001;57:127–130. PMID: 11445641 Leehey M, Brunberg J, Lang A, et al. MRI increased T2 signal in the cerebellar peduncles: Specific for the fragile X premutation tremor/ataxia syndrome? Neurology 2002;58:A481
Brussino A, Gellera C, Saluto A, et al. FMR1 gene premutation is a frequent genetic cause of lateonsetmsporadic cerebellar ataxia. Neurology 2005;64:145–147. PMID: 15642922 Dombrowski C, Levesque S, Morel ML, Rouillard P, Morgan K, Rousseau F. Premutation and
intermediate-size FMR1 alleles in 10572 males from the general population: loss of an AGG interruption is a late event in the generation of fragile X syndrome alleles. Hum Mol Genet 2002;11:371–378. PMID: 11854169 Rousseau F, Rouillard P, Morel ML, Khandjian EW, Morgan K. Prevalence of carriers of premutationsize alleles of the FMRI gene--and implications for the population genetics of the fragile X syndrome. Am J Hum Genet 1995;57:1006–1018. PMID: 7485149 Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey MA, et al. Penetrance of the fragile X-associated tremor/ataxia syndrome in a premutation carrier population. Journal of the American Medical Association 2004;291:460–469. PMID: 14747503 Coffey SM, Cook K, Tartaglia N, et al. Expanded clinical phenotype of women with the FMR1 premutation. Am J Med Genet A 2008;146A:1009–1016. PMID: 18348275 Tassone F, Hagerman RJ, Taylor AK, Gane LW, Godfrey TE, Hagerman PJ. Elevated levels of FMR1 mRNA in carrier males: a new mechanism of involvement in the fragile-X syndrome. American Journal of Human Genetics 2000;66:6–15. PMID: 10631132 Tassone F, Hagerman RJ, Garcia-Arocena D, Khandjian EW, Greco CM, Hagerman PJ. Intranuclear inclusions in neural cells with premutation alleles in fragile X associated tremor/ataxia syndrome. J Med Genet 2004;41:e43. PMID: 15060119 Berry-Kravis E, Potanos K, Weinberg D, Zhou L, Goetz CG. Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome in sisters related to X-inactivation. Ann Neurol 2005;57:144–147. PMID: 15622531 Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M, et al. Fragile X premutation tremor/ataxia syndrome:
molecular, clinical, and neuroimaging correlates. American Journal of Human Genetics 2003;72:869– 878. PMID: 12638084 Bacalman S, Farzin F, Bourgeois JA, et al. Psychiatric phenotype of the fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) in males: newly described fronto-subcortical dementia. J Clin Psychiatry
2006;67:87–94. PMID: 16426093 Grigsby J, Brega AG, Leehey MA, et al. Impairment of executive cognitive functioning in males with fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Mov Disord 2007;22:645–650. PMID: 17266074 Leehey MA, Berry-Kravis E, Goetz CG, et al. FMR1 CGG repeat length predicts motor dysfunction
in premutation carriers. Neurology 2008;70:1397–1402. PMID: 18057320 Bacalman S, Farzin F, Bourgeois JA, et al. Psychiatric phenotype of the fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) in males: newly described fronto-subcortical dementia. J Clin Psychiatry 2006;67:87–94. PMID: 16426093 Hessl D, Tassone F, Loesch DZ, et al. Abnormal elevation of FMR1 mRNA is associated with psychological symptoms in individuals with the fragile X premutation. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2005;139:115–121. PMID: 16184602 Hagerman RJ, Coffey SM, Maselli R, et al. Neuropathy as a presenting feature in fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Am J Med Genet A 2007;143A:2256–2260. PMID: 17726686 Jacquemont S, Hagerman RJ, Leehey M, et al. Fragile X premutation tremor/ataxia syndrome: molecular, clinical, and neuroimaging correlates. American Journal of Human Genetics 2003;72:869– 878. PMID: 12638084
- Leehey, M.; Hagerman, P. Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS). In: Subramoney, S.; Durr, A., editors. Handbook of Clinical Neurology. Amsterdam, New York: Elsevier; in press.
- Brussino A, Gellera C, Saluto A, et al. FMR1 gene premutation is a frequent genetic cause of lateonset sporadic cerebellar ataxia. Neurology 2005;64:145–147. PMID: 15642922
- Van Esch H, Dom R, Bex D, et al. Screening for FMR-1 premutations in 122 older Flemish males presenting with ataxia. Eur J Hum Genet 2005;13:121–123. PMID: 15483640
- Peters N, Kamm C, Asmus F, et al. Intrafamilial variability in fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. Mov Disord 2006;21:98–102. PMID: 16124012
- Jacquemont S, Leehey MA, Hagerman RJ, Beckett LA, Hagerman PJ. Size bias of fragile X premutation alleles in late-onset movement disorders. J Med Genet. 2006.
- Associació Catalana de la Síndrome X fràgil Arxivat 2016-05-01 a Wayback Machine.
- Robert A. Saul, MD, FACMG, Jack C. Tarleton, PhD, FACMG, "Fragile X Syndrome: FRAXA, FXS, Fragile X Mental Retardation, Marker X Syndrome, Martin-Bell Syndrome". Arxivat 2007-09-29 a Wayback Machine. Inclou: Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS), GeneReview (13 de setembre, 2004). GeneClinics.org (anglès)
