From Wikipedia, the free encyclopedia
La súper família dels citocroms p450 (abreviat sovint com CYP) forma part d'un gran i divers grup d'enzims. La funció de la majoria dels enzims CYP consisteix a catalitzar les reaccions d'oxidació de les substàncies orgàniques. Els substrats que s'uneixen als enzims CYP inclou intermediaris metabòlics com per exemple els lípids i les hormones esteroides, i també xenobiòtics, tal com alguns fàrmacs s o altres substàncies químiques tòxiques com l'etanol. Les CYP són el grup més gran d'enzims que intervenen en el metabolisme dels fàrmacs i en la bioactivació, ja que representen aproximadament el 75% del total de les diferents reaccions metabòliques.[1] (En aquest context, metabolisme és la modificació química o degradació dels fàrmacs) La reacció més comuna catalitzada pel citocrom p450 correspon a les reaccions de monooxigenasa. Com per exemple, la inserció d'un àtom d'oxigen dins d'un substrat orgànic (RH) a la vegada que un altre àtom d'oxigen és reduït a aigua:
Identificadors | |
---|---|
Número CAS | 9035-51-2
![]() |
IDENTIFICADORS | |
---|---|
Símbol | p450 |
Pfram | PF001128 |
InterPro | IPR001128 |
PROSITE | PDOC00081 |
SCOP | 2cpp |
Familia | TOPM 41 |
Proteïna OPM | 1w0f |
Els citocroms P450 forma part de la súper família de les proteïnes que contenen un cofactor del grup Hemo, per la qual cosa es considera que són Hemoproteïnes. CYPs utilitzen una ampla varietat de molècules, tant grans com petites, com a substrat en les reaccions enzimàtiques. Normalment, formen part de multi-components de la cadena de transferència d'electrons, és a dir, de la cadena respiratòria, anomenats P450-containing systems. Els citocroms P450 han estat anomenats partint de la seva base cel·lular (cito), la seva localització i les seves característiques espectrofotomètriques (cromo): quan la forma reduïda del grup hemo del ferro forma un adduct amb el CO, el citocrom P450 absorbeix una llum amb una longitud d'ona que s'aproxima als 450 nm, fent que es pugui obtenir un pic d'absorció característic. Els enzims CYP s'han identificat en tots els dominis taxonòmics de vida, ja sigui en els animals, les plantes, els protistes, els fongs, els bacteris, en el domini archaea i fins i tot en els virus.[2] [3] Actualment es coneixen més d'11.500 proteïnes CYP diferents.[4]
Els gens que estan relacionats amb els enzims CYP, i també els mateixos enzims, es designen amb l'abreviació CYP, seguit d'un nombre aràbic que identifica la família gènica, una lletra majúscula indicant la subfamília, i un altre nombre que indica el gen individual. Per conveni el nom s'escriu en cursiva quan es refereix al gen. Per exemple, CYP2E1 és el gen que codifica l'enzim CYP2E1 – un dels enzims que intervé en el metabolisme del paracetamol (acetaminofèn). La Nomenclatura del CYP és el nom oficial que se li dona per conveni, encara que ocasionalment (i de manera errònia) s'utilitza CYP450 o CYP450. Tot i així, alguns gens o enzims de CYP's difereixen d'aquesta nomenclatura, indicant l'activitat catalítica i el nom del component que utilitza com a substrat. Alguns exemples inclouen CYP5A1, la sintetasa A2 del tromboxà, abreviat TBXAS1 (de les sigles del nom en anglès ThromBoXane A2 Synthase 1) i CYP51A1, lanoesterol 14-α-dimetilasa, el qual de vegades s'anomena de manera extraoficial a partir de la seva abreviatura, LDM d'acord amb el seu substrat (Lanosterol) i la seva activitat, la Desmetilació. [5]
Les directrius actuals de la nomenclatura suggereixen que els membres d'una nova família de CYP comparteixen >40% dels aminoàcids, mentre que les subfamílies només haurien de compartir >55% dels aminoàcids. Els comitès que s'encarreguen de la nomenclatura que s'atribueix i que segueix tant el nom gènic base (CYtochome P450 Homepage) com el nom dels al·lels (Comitè de nomenclatura al·lèlica del CYP).
El centre actiu del citocrom P450 conté un àtom de ferro unit a un grup hemo. El ferro està lligat a la proteïna P450 per mitjà d'un lligand de tiol derivat del residu de la cisteïna. Aquesta cisteïna i altres residus d'acompanyament són altament conservats en CYPs coneguts i tenen un patró formal que consta en la base de dades PROSITE. Aquest patró és: [FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [LIVMFAP] - [GAD].[6] Degut a la gran varietat de reaccions que estan catalitzades pels CYP, les activitats i les propietats de molts del CYPs difereixen en molts aspectes. En general, el cicle catalític del citocrom P450 es desenvolupa de la següent manera:
Aquest procés es duu a terme a la cadena de transferència d'electrons.
Aclariments de la imatge:
S: Mostra una ruta alternativa per a la mono-oxigenació a través de la “derivació del peròxid”. La interacció amb donadors d'un sol oxigen com els peròxids i els hipoclorits pot conduir directament a la formació dels intermedis de ferro-oxo, permetent que el cicle catalític es completi sense necessitat que s'esdevinguin els passos 3,4 i 5.[9] El peròxid amb el qual hipotèticament es fa aquesta reacció (“XOOH”) es mostra al diagrama. C: Si l'òxid de carboni (CO) s'uneix al P450 reduït, el cicle catalític queda interromput. D'aquesta reacció s'obté l'espectre clàssic del CO amb un màxim de 450 nm.
Com que la majoria de CIPs requereixen una altra proteïna per repartir un o més electrons amb la finalitat de reduir el ferro (i de vegades també l'oxigen molecular), es consideren part de la família de proteïnes P450. Es coneixen cinc tipus d'aquesta classe de P450:
Els CIPs humans són proteïnes associades a la membrana plasmàtica,[12] a la membrana interna dels mitocondris i també a la del reticle endoplasmàtic de les cèl·lules. Els CIPs metabolitzen milers de substàncies químiques endògenes i exògenes. Alguns CIPs són més específics i només metabolitzen un o molt pocs substrats, com per exemple el CIP19 (aromatasa), mentre que d'altres poden metabolitzar diversos substrats. Aquestes característiques tenen una certa importància en medicina. Els enzims citocrom P450 estan presents en la majoria dels teixits de l'organisme, i tenen un paper molt important en la síntesi hormonal (incloent-hi la síntesi d'estrogen, de testosterona i del metabolisme), en la síntesi de colesterol i en el metabolisme de la vitamina D. El citocrom P450 també fa la funció de metabolitzar en el fetge compostos potencialment tòxics, incloent-hi els fàrmacs i els productes del metabolisme endogen com la bilirubina o com l'etanol.
El Projecte Genoma Humà ha aconseguit identificar 57 gens humans que codifiquen per a diferents tipus de citocrom P450.[13]
Els CIP són els principals enzims involucrats en el metabolisme dels fàrmacs, representant aproximadament el 75% del metabolisme total. Guengerich FP (January 2008). "Cytochrome p450 and chemical toxicology". Chem. Res. Toxicol. 21 (1): 70–83. doi:10.1021/tx700079z PMID: 18052394
Molts fàrmacs poden incrementar o disminuir l'activitat de diversos isoenzims CIP, ja sigui induint la biosíntesi d'un isoenzim (inducció enzimàtica) o inhibint directament l'activitat del CIP (inhibició enzimàtica). Aquests dos mecanismes permeten dur a terme interaccions en contra dels medicaments, ja que els canvis en l'activitat dels enzims CIP poden afectar el metabolisme i la capacitat d'excreció renal de diversos fàrmacs. Per exemple, si un fàrmac inhibeix el metabolisme mediat pel CIP d'un altre fàrmac, el segon fàrmac es pot acumular dins el cos fins a nivells tòxics. Per tant, degut a aquestes interaccions entre fàrmacs es poden necessitar ajustaments de dosis o fins i tot, fàrmacs que no interaccionin amb el sistema CIP. Aquestes interaccions de medicaments caldrà tenir-les en compte sobretot quan s'utilitzen fàrmacs d'importància vital per al pacient, fàrmacs amb importants efectes secundaris o fàrmacs amb petita finestra terapèutica. Degut a un metabolisme dels fàrmacs alterat, la concentració del plasma pot variar degut a qualsevol fàrmac com a possible subjecte d'aquesta alteració.
Un exemple és el dels fàrmacs antiepilèptics. La fenitoïna, per exemple, indueix el CIP1A2, CIP2C9, CIP2C19 i el CIP3A4. Els segons substrats dels enzims poden ser fàrmacs amb una dosi crítica, com l'amidarona o la carbamezapina, que la seva concentració plasmàtica en sang pot, tant augmentar a causa de la inhibició de l'enzim, com disminuir degut a la inducció de l'enzim en el segon substrat.
Els compostos naturals també poden induir o inhibir l'activitat dels CIP. S'ha trobat que els compostos bioactius que es troben en el suc de raïm o en altres sucs de fruita inhibeixen el metabolisme mediat pel CIP3A4 de certs medicaments, donant lloc a un augment de la biodisponibilitat i, conseqüentment a una alta probabilitat de sobredosi[14] Degut a aquest risc normalment es recomana evitar el suc de raïm i el raïm, quan es prenen els fàrmacs.[15] Alguns exemples:
Un subconjunt d'enzims P450 tenen un paper important en la síntesi d'hormones esteroides (esteroidegènesis) per les glàndules suprarenals, les gònades i els teixits perifèrics:
Els éssers humans tenen 57 gens i més de 59 pseudogens dividits entre 18 famílies de gens del citocrom P450 i 43 subfamílies.[19] A continuació es mostra un resum dels gens i de les proteïnes que codifiquen. Per obtenir més informació vegeu la pàgina principal del Comitè de Nomenclatura del citocrom P450.[13]
Família | Funció | Membres | Noms |
---|---|---|---|
CIP1 | Metabolisme de fàrmacs i esteroides (especialment estrògens). | 3 subfamílies, 3 gens, 1 pseudogen | CIP1A1, CIP1A2, CIP1B1a |
CIP2 | Metabolisme de fàrmacs i esteroides | 13 subfamílies, 16 gens, 16 pseudogens | CIP2A6, CIP2A7, CIP2A13, CIP2B6, CIP2C8, CIP2C9, CIP2C18, CIP2C19, CIP2D6, CIP2E1, CIP2F1, CIP2J2, CIP2R1, CIP2S1, CIP2U1, CIP2W1 |
CIP3 | Metabolisme de fàrmacs i esteroides (incloent-hi testosterona). | 1 subfamília, 4 gens, 2 pseudogens | CIP3A4, CIP3A5, CIP3A7, CIP3A43 |
CIP4 | etabolisme de l'àcid araquidònic o d'àcids grassos. | 6 subfamílies, 12 gens, 10 pseudogens | CIP4A11, CIP4A22, CIP4B1, CIP4F2, CIP4F3, CIP4F8, CIP4F11, CIP4F12, CIP4F22, CIP4V2, CIP4X1, CIP4Z1 |
CIP5 | Tromboxà A2-sintetasa | 1 subfamília, 1 gen | CIP5A1 |
CIP7 | Biosíntesi dels àcids biliars 7-α hidroxilasa del nucli esteroide. | 2 subfamílies, 2 gens | CIP7A1, CIP7B1 |
CIP8 | diverses | 2 subfamílies, 2 gens | CIP8A1, CIP8B1 (biosíntesi dels àcids biliars) |
CIP11 | biosíntesis d'esteroides | 2 subfamílies, 3 gens | CIP11A1, CIP11B1, CIP11B2 |
CIP17 | Biosíntesis d'esteroides, 17-α hidroxilasa | T1 subfamília, 1 gen | CIP17A1 |
CIP19 | Biosíntesis d'esteroides: Síntesi d'estrògens per part de l'aromatasa. | 1 subfamília, 1 gen | CIP19A1 |
CIP20 | Funció desconeguda. | 1 subfamília, 1 gen | CIP20A1 |
CIP21 | Biosíntesis d'esteroides. | 2 subfamílies, 1 gen, 1 pseudogen | CIP21A2 |
CIP24 | Degradació de vitamina D. | 1 subfamília, 1 gen | CIP24A1 |
CIP26 | Àcid retinoic 4-hidroxilasa 3 | subfamílies, 3 gens | CIP26A1, CIP26B1, CIP26C1 |
CIP27 | variades | 3 subfamílies, 3 gens | CIP27A1 (biosintesi d'àcids biliars), CIP27B1 (la vitamina D3 1-α hidroxilasa, activa la vitamin D3), CIP27C1 (funció desconeguda) |
CIP39 | 7-α-hidroxilació del 24-hidroxicolesterol. | 1 subfamília, 1 gen | CIP39A1 |
CIP46 | Colesterol 24-hidroxilasa | 1 subfamília, 1 gen | CIP46A1 |
CIP51 | Biosíntesis del colesterol. | 1 subfamília, 1 gen, 3 pseudogens | CIP51A1 (Lanosterol α-hidroxilasa) |
Molts animals tenen tants o més gens CIP que els humans. Per exemple, els ratolins tenen 101 gens per CIPs, i els eriçons de mar en tenen fins i tot més (potser arriben als 120 gens).[20] Se suposa que la majoria d'enzims CIP tenen activitat monooxigenasa, ja que és el cas que es dona en la majoria de mamífers que han estat investigats (excepte, per exemple, CIP19 i CIP5). Tot i així, els gens i la seqüència genètica estan encara poc estudiats com per poder definir la seva funció enzimàtica. Tot i que s'han trobat molts gens amb homologia propera als CIPs amb funció coneguda.
Les classes de CIP que s'investiguen més sovint en animals no-humans són aquells involucrats en el desenvolupament embrionari (com per exemple l'àcid retinoic d'hormones del sistema metabòlic) o en el metabolisme de components tòxics (tals com grups amins heterocíclics o hidrocarbonis poliaromàtics). Sovint hi ha diferències en la regulació genètica o funció enzimàtica dels CIPs relacionats amb els animals, el que explica les diferències observades en la susceptibilitat als components tòxics.
Els CIPs han estat extensament examinats en ratolins, rates, gossos i menys en el peix zebra, per tal d'utilitzar aquests organismes com a models per a descobriments farmacèutics o toxicològics. Els CIPs també han estat molt estudiats en insectes, habitualment per entendre la resistència als pesticides. Per exemple, el CIP6G1 està relacionat amb la resistència de Drosophila melanogaster al DDT,[21] i el CIP6Z1 al mosquit vector de la malària, Anopheles gambiae, que és capaç de metabolitzar el DDT directament.[22]
Els citocroms P450 dels microbis són habitualment solubles en enzims i estan involucrats en processos metabòlics crítics. A continuació es mostren tres exemples que han contribuït notablement als estudis mecanicistes i estructurals, encara que existeixen moltes més famílies.
La classe d'azols que s'utilitzen normalment com a solucions antifúngiques funcionen inhibint el citocrom P450 fúngic 14α-desmetilasa. Això atura la conversió del lanosterol a ergosterol, un component de la membrana cel·lular dels fongs. Aquest mecanisme és útil perquè els humans tenim una sensibilitat diferent del P450, i és d'aquesta manera que els antifúngics són efectius.[26] Hi ha una certa investigació en marxa sobre els P450 fúngics, ja que molts fongs són patògens pels humans, com per exemple els fongs Candida i Aspergillus, i per les plantes.
Els citocroms P450 de les plantes estan relacionats amb una extensa gamma de reaccions biosintètiques, que acaben en diverses conjugacions d'àcids grassos, hormones vegetals, compostos defensius o fàrmacs importants per la medicina. Els terpenoides, que representen la classe més abundant de compostos naturals característics de les plantes, són molt sovint substrats per als CIPs vegetals.
Subfamilíes InterPro:
La remarcable reactivitat i promisqüitat dels substrat dels P450s han atret l'atenció des de fa molts anys dels químics.[27] El descobriment recent del potencial de fer servir p450s de cara a oxidacions difícils ha permès substituir els cofactors naturals per molècules amb contingut de peròxids, que resulten més econòmics.[28] També ha permès l'exploració de la compatibilitat de p450 en solvents orgànics.[29]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.