Paratiroidni hormon (PTH) – parathormon ili paratirin – je polipeptidni hormon kojeg luče četiri paratiroidne žlijezde. Regulira koncentraciju serumskog kalcija, djelujuči na kosti, bubrege i crijeva.[1]
| Parathormon | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||
| Identifikatori | |||||||
| Simbol | PTH | ||||||
| NCBI gen | 19226 | ||||||
| UniProt | Proteinska banka podataka: [http://www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1BWX 1BWX, 1ET1, 1FVY, 1HPH, 1HPY, 1HTH, 1ZWA, 1ZWB, 1ZWD, 1ZWE, 1ZWF, 1ZWG, 2L1X, 3C4M Proteinska banka podataka: 1BWX, 1ET1, 1FVY, 1HPH, 1HPY, 1HTH, 1ZWA, 1ZWB, 1ZWD, 1ZWE, 1ZWF, 1ZWG, 2L1X, 3C4M] | ||||||
| |||||||
PTH utiče na remodeliranje kostiju, što je trajni proces u kojem se koštano tkivo vremenom naizmjence resorbiraju i obnavljaju. PTH se izlučuje kao odgovor na nizak nivo serumskog kalcija (Ca2+). PTH posredno stimulira aktivnost osteoklasta unutar koštanog matriksa (osteon), u pokušaju da se ubaci više ionskog kalcija (Ca<sup2+) u krv kako bi se povisio nizak nivo kalcija u serumu. Kost djeluju kao (metaforična) "banka kalcija" iz koje tijelo može izvršiti "povlačenje" po potrebi kako bi zadržalo količinu kalcija u krvi , u odgovarajućim koncentracijama, unatoč neprestanim izazovima metabolizma, stresova i varijacije hranjivih tvari. PTH je "ključ koji otključava trezor" za uklanjanje kalcija.
PTH izlučuje primarno glavne ćelije paratireoidnih žlijezda. To je polipeptid koji, kao prohormon, sadrži 84 aminokiseline. Ima molekulsku masu oko 9500 Da.[2] Aktivnost ovog hormona suprotna je djelovanju kalcitoninskog hormona.
Postoje dva tipa PTH receptora. Receptori paratiroidnog hormona 1, aktiviraju 34 aminokiselinska N-kraja PTH, a prisutni su sa visokim razinama na ćelijama kostiju i bubrega. Receptori paratiroidnog hormona 2 nalaze se u visokim nivoima u ćelijama centralnog nervnog sistema, pankreasa, testisa i placente.[3] Poluživot PTH traje 4 minute.[4]
Poremećaji sa premalo ili previše PTH, kao što su hipoparatireoidizam, hiperparatireoidizam i paraneoplastni sindrom mogu izazvati bolest kostiju, hipokalciemiju i hiperkalciemiju.
Struktura
hPTH-(1-34) kristalizira kao blago savijeni dugi spiralni dimer. ProširenI spiralna konformacija hPTH- (1-34) je vjerovatna bioaktivni oblik.[5] N-krajnji fragment 1-34 paratiroidnog hormona (PTH) je kristaliziran, a struktura je pročišćena do rezolucije 0,9 Å.
Funkcija
Regulacija serumskog kalcija
Širine crvenih strelica koje ukazuju na kretanje u i iz plazme su otprilike proporcionalne dnevnim količinama kalcija koje se kreću u navedenim smjerovima. Veličina središnjeg kvadrata nije proporcionalna veličini dijagramske kosti koja predstavlja kalcij u kosturu i sadrži oko 25.000 mmol (ili 1 kg) kalcija, u odnosu na 9 mmol (360 mg) rastvorenog u krvnoj plazmi.
Različito obojene uske strelice označavaju gdje navedeni hormoni djeluju, a njihovi učinci „+“ = stimulira; – znači inhibira, kada su njihovi nivoi u plazmi visoki.
PTH je paratiroidni hormon, 1,25 OH VIT D3 je kalcitriol ili 1,25 dihidroksivitamin D3, a CALCITONIN je hormon koji izlučuje štitasta žlijezda kada je nivo ioniziranog kalcija u plazmi visok ili raste.
Dijagram ne pokazuje izuzetno male količine kalcija koje se kreću u ćelije u tijelu i izvan njih, niti onaj koji je vezan za vanćelijske proteine (posebno proteine u plazmi) ili fosfat plazme.[7][8][9][10][11]
Paratireoidni hormon regulira serumski kalcij djelovanjem na kosti, bubrege i crijeva:[1]
U kosti, PTH pojačava oslobađanje kalcija iz njihovog velikog rezervoara.[12] Resorpcija kosti je normalno destrukciju kosti putem osteoklasta, koji su indirektno stimulirani PTH. Stimulacija je indirektna jer osteoklasti nemaju receptor za PTH; češće, PTH se veže za osteoblaste, ćelije koje su odgovorne za stvaranje kostiju. Vezanje stimulira osteoblaste da povećaju ekspresiju RANKL i inhibiraju njihovu sekreciju osteoprotegerina (OPG). Slobodni OPG konkurentno se veže za RANKL kao receptor za mamce, sprečavajući RANKL da stupi u interakciju s RANK-om, receptorom za RANKL. Vezanje RANKL-a na RANK (olakšano smanjenom količinom OPG-a dostupnog za vezanje viška RANKL-a) stimulira ove prekursore osteoklasta da se stope, stvarajući nove osteoklaste, što u konačnici poboljšava resorpciju kosti. Drugi mehanizam za regulaciju ovih puteva je preko PTH estrogena. Estrogen suzbija proizvodnju TF ćelija TNF regulirajući diferencijaciju T-ćelija i aktivnost u kostnoj srži, timusu i perifernim limfoidnim organima. U kostnoj srži, estrogen smanjuje proliferaciju matičnih ćelija hematopoeze, putem mehanizma ovisnog o IL-7.[13]
U bubregu, oko 250 mmol kalcijevih iona filtrira se dnevno u glomerulskom filtratu. Većina (245 mmol/d) se resorbira iz tubulne tečnosti, ostavljajući oko 5 mmol/ d da se izluči urinom. Ova reapsorpcija se dešava u cijelom tubulu (većina, 60-70%, od toga u proksimalnoj tubuli, osim u tankom segmentu Henleove petlje.[7] Cirkulirajući paratiroidni hormon utiče samo na reapsorpciju koja se javlja u distalnim tubulima i bubrežnim kanalima [7] Ovo smanjenje brzine izlučivanja kalcija putem urina manji je učinak visokog nivoa paratiroidnog hormona u krvi. Glavna odrednica količine kalcija koji se dnevno izlučuje u urin je sama koncentracija kalcijevog ioniziranog kalcija u plazmi. Koncentracija paratiroidnog hormona u plazmi (PTH) samo povećava ili smanjuje količinu kalcija izlučenog u bilo kojoj određenoj koncentraciji ioniziranog kalcija u plazmi . Dakle, u primarnom hiperparatiroidizmu, količina kalcija koji se izlučuje urinom dnevno je povećana, uprkos visokim nivoima PTH u krvi, jer hiperparatireoidizam rezultira hiperkalcemijom. Ona povećava koncentraciju kalcija u urinu (hiperkalkurija), uprkos umjereno povećanoj stopi reapsorpcije kalcija iz bubrežne tubulne tečnosti, uzrokovano direktnim učinkom PTH na te tubule. Bubrežni kamenci su, stoga, često prva naznaka hiperparatireoidizma, posebno jer je hiperkalkurija praćena porastom izlučivanja fosfata u urin (izravni rezultat visokog nivoa PTH u plazmi). Zajedno, kalcij i fosfat talože se u obliku u vodi netopivih soli, koje lahko formiraju čvrste „kamence”.[7][14][15]. Važniji učinak PTH na bubreg je, međutim, njegova inhibicija reapsorpcije fosfata (HPO42−) iz tubulne tekućine, što rezultira u smanjenju koncentracije fosfata u plazmi. Fosfatni ioni formiraju kalcijeve fosfatne spli, koje su nerastvorljive u vodi. Stoga, smanjenje koncentracije fosfata u krvnoj plazmi (za određenu ukupnu koncentraciju kalcija) povećava količinu kalcija koja je onizirana.[16][17] Treći važan učinak PTH na bubreg je njegova stimulacija pretvorbe 25-hidroksi vitamina D u 1,25-dihidroksi vitamin D (kalcitriol), koji se oslobađa u cirkulaciju. Ovaj zadnji oblik vitamina D je aktivni hormon koji podstiče unos kalcija iz crijeva.[18]
Preko bubrega, PTH pojačava apsorpciju kalcija u crijevima, povećavajući proizvodnju aktiviranog vitamina D. Aktivacija vitamina D događa se u bubregu. PTH nadregulira 25-hidroksivitamin D 3 1-alfa-hidroksilazu, enzim odgovoran za 1-alfa hidroksilaciju 25-hidroksi vitamina D, pretvara vitamin D u njegov aktivni oblik (1,25-dihidroksi vitamin D). Ovaj aktivirani oblik vitamina D povećava apsorpciju kalcija (kao Ca2+ iona) u crijevima putem kalbindina.
PTH je bio jedan od prvih hormona za koji je pokazano da koristi G-protein, adenilil- ciklazu, sistem drugog glasnika.
Regulacija serum fosfata
PTH smanjuje reapsorpciju fosfata iz proksimalnog tubula bubrega, ,[19] što znači da se više fosfata izlučuje urinom.
Međutim, PTH pojačava unos fosfata iz crijeva i kostiju u krv. U kosti se oslobađa nešto više kalcija nego fosfata. U crijevima je apsorpcija i kalcija i fosfata posredstvom povećanja aktiviranog vitamina D. Apsorpcija fosfata nije toliko ovisna o vitaminu D koliko ona kod kalcija. Krajnji rezultat oslobađanja PTH je mali neto pad koncentracije fosfata u serumu.
Sinteza vitamina D
PTH pojačava aktivnost enzima 1-α-hidroksilaza, koji pretvara 25-hidroksiholekalciferol, glavni oblik neaktivnog vitamina D u cirkulaciji, u 1,25-dihidroksiholekalciferol, aktivni oblik vitamina D, u bubrezima.
Regulacija sekrecije PTH
Izlučivanje paratireoidnog hormona određuje se uglavnom koncentracijom serumskog ioniziranog kalcija putem inhibicijenegativne povratne informacije. Paratiroidne ćelije, na svojoj površini, imaju receptore za osjetljivost na kalcij . PTH se luči kada je [Ca2+] smanjen (kalcitonin se luči kada je nivo kalcija u serumu povišen). Kalcijski receptori povezani sa G-proteinom vežu vanćelijski kalcij i mogu se naći na površini u raznim ćelijama raspoređenim u mozgu, srcu, koži, želucu, C-ćelijama i drugim tkivima. U paratireoidnoj žlijezdi, visoke koncentracije vanćdelijskog kalcija rezultiraju aktiviranjem kaskade spojene Gq G-spregnutim proteinom, djelovanjem enzima fosfolipaza C. Ovo hidrolizira fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2) za oslobađanje unutarćelijskih glasnika IP3 i diacilglicerol (DAG). Konačno, ova dva glasnika rezultiraju oslobađanjem kalcija iz unutarćelijskih skladišta u citoplazmatski prostor. Zbog toga visoka koncentracija vanćelijskog kalcija dovodi do povećanja njegove koncentracije u citoplazmi. Za razliku od mehanizma koji koristi većina sekrecijskih ćelija, ova visoka koncentracija citoplazmatskog kalcija inhibira fuziju vezikula koji sadrže granule preformiranog PTH sa membranom paratireoidne ćelije i na taj način inhibira otpuštanje PTH.
U paratireoidnim žlijezdama, magnezij imaulogu u sprečavanju uparenog izlučivanja. Blago smanjenje nivoa magnezija u serumu podstiče reapsorptivnu aktivnost koju PTH ima na bubrezima. Teška hipomagneziemija inhibira lučenje PTH i takođe izaziva otpornost na PTH, što dovodi do reverzibilnog oblika hipoparatireoidizma.[20]
Stimulatori
- Smanjena razina serumskog [Ca2+];
- Umjereno smanjenje razine serumskog [Mg2+];
- Porast serumskih fosfata (povećani fosfati uzrokuju njihvo složenje s kalcijem u serumu, formirajući kalcij-fosfat, čime se smanjuje stimulacija Ca-osjetljivih receptora (CaSr) koji ne osjećaju kalcij-fosfat, što izaziva porast PTH);
- Adrenalin;
- Histamin.
Inhibitori
- Povećan erumski [Ca2+];
- Nagli pad serumskog [Mg2+], koji također izaziva simptome hipoparatireoidizma (poput hipokalcemije);[21]
- Kalcitriol;
- Povećanje serumskih fosfata. Faktor rasta fibroblasta-23 (FGF23) proizvodi se u osteoblastima (iz kostiju), kao odgovor na povećanje serumskih fosfata (Pi). Veže se za receptor faktora rasta fibroblasta paratireoidnih žlijezda i suzbija oslobađanje PTH. Ovo se može činiti kontradiktornim jer PTH zapravo pomaže u oslobađanju krvi od fosfata, ali uzrokuje i oslobađanje fosfata u krv iz resorpcije kostiju. FGF23 inhibira PTH i tada zauzima njegovo mjesto, pomažući inhibiciju ponovne apsorpciju fosfata u bubregu, bez utjecaja oslobađanja fosfata na kosti.[22][23]
Poremećaji
Hiperparatiroidizam, prisustvo prevelike količine paratireoidnog hormona u krvi, događa se u dva vrlo različita skupa okolnosti. Primarni hiperparatireoidizam je posljedica autonomne, abnormalne hipersekrecije PTH iz paratireoidne žlijezde, dok je za sekundarni hiperparatiroidizam odgovoran visok nivo PTH, kao fiziološki odgovor na hipokalcemiju. Nizak nivo PTH u krvi poznat je kao hipoparatiroidizam i najčešće nastaje zbog oštećenja ili uklanjanja paratireoidnih žlijezda tokom operacije štitnjače.
Postoji niz rijetkih, ali dobro opisanih genetičkih stanja koja utiču na metabolizam paratiroidnih hormona, uključujući pseudohipoparatireoidizam, porodičnu hipokalciuričnu hiperkalciemiju i autosomno dominantnu hiperkalciuričnu hipokalcemiju. Treba napomenuti da je PTH nepromijenjen u bolesti zvanoj pseudopseudohipoparatiroidizam. U žena sa osteoporozom, davanje egzogenog analoga paratiroidnog hormona (teriparatid, svakodnevnom injekcijom), pri terapiji estrogenom, dovelo je do povećanja koštane mase i smanjenja kičmenih i nekičmenih fraktura za 45 do 65%.[24]
Mjerenje
PTH se može mjeriti u krvi u nekoliko različitih oblika: netaknuti PTH, PTH N-kraja; srednja molekula PTH i PTH C-kraj, a različiti testovi se koriste u različitim kliničnim situacijama.
Prosječna razina PTH je 8–51 pg/ml.[25] Normalna ukupna razina kalcija u plazmi kreće se od 8,5 do 10.2 mg/dL (2,12 mmol/L do 2,55 mmol/L).[26]
Vodič za tumačenje
Netaknuti normalni rasponi PTH i kalcija razlikuju se prema godinama; kalcij se razlikuje i po spolovima.[27][28]
| Stanje | Netaknuti PTH | Kalcij |
|---|---|---|
| Normalna paratiroidna žlijezda | Normalan | Normalan |
| Hipoparatiroidizam | Nizak ili normalan | Nizak |
| Hiperparatiroidizam | ||
| - Primarni | Visok ili normalan | Visok |
| - Sekundarni | Visok | Normalan ili nizak |
| - Tercijarni | Visok |
Modelni organizmi
U istraživanju funkcije PTH, korišteni su i modelni organizmi . Uvjetnovana linija nokaut miša, zvana Pth tm1a(EUCOMM)Wtsi, generirana je u Wellcome Trust Sanger Institute.[29] Muške i ženske životinje podvrgnute su standardiziranom fenotipskom skeniranju[30] to determine the effects of deletion.[31][32][33][34] Additional screens performed: - In-depth immunological phenotyping[35]
| Obilježje | Fenotip |
|---|---|
| Svi podaci dostupni na linku[30][35] | |
| Insulin | Normalan |
| Vijabilnost homozigota na P14 | Normalna |
| Plodnost homozigota | Normalna |
| Tjelesna težina | Normalna |
| Neurološka procjena | Normalna |
| Snaga prijanjanja | Normalna |
| Dismorfologija | Uobičajena |
| Indirektna kalorimetrija | Uobičajena |
| Test tolerancije glukoze | Uobičajen |
| Auditivni odgovor moždanog debla | Uobičajen |
| DEXA | Uobičajena |
| Radiografija | Normalna |
| Morfologija oka | Normalna |
| Klinička hemija | Nenormalna |
| Hematologija, 16 sedmica | Normalna |
| Leukociti periferne krvi, 16 sedmica | Normalni |
| Infekcija salmonelom | Normalna |
Tatkođer pogledajte
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Wikiwand in your browser!
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
