From Wikipedia, the free encyclopedia
Kičmena mišićna atrofija (Spinalna mšićna atrofija) (Autosomna recesivna proksimalna kičmena mišićna atrofija (Kičmena mišićna atrofija 5q) | |
---|---|
Klasifikacija i vanjski resursi | |
ICD-10 | G12.0-G12.1 |
ICD-9 | 335.0-335.1 |
OMIM | 253300 OMIM: 253550 OMIM: 253400 OMIM: 271150 |
DiseasesDB | 14093 |
MedlinePlus | 000996 |
eMedicine | Spinal Muscular Atrophy Spinal Muscle Atrophy Kugelberg–Welander SMA |
MeSH | D014897 |
GeneReviews | Spinal Muscular Atrophy |
Kičmena mišićna distrofija, uobičajeno spinalna mišićna atrofija (SMA) je rijedak neuromuskularni poremećaj koji rezultira gubitkom motornih neurona i progresivnim slabljenjem mišića.[3][4][5] Obično se dijagnosticira u dobi puzanje ili ranom djetinjstvu i ako se ne liječi, najčešći je genetički uzrok smrti novorođenčadi.[6] Može se pojaviti i kasnije u životu i tada imati blaži tok bolesti. Zajednička karakteristika je progresivna slabost voljnih mišića, pri čemu su prvozahvaćeni ruke, noge i respiratorni mišići.[7][8] Povezani problemi mogu uključivati lošu kontrolu glave, poteškoće pri gutanju, skoliozu i kotrakture zglobova.[2][8]
Dob pri pojavi i težina simptoma čine osnovu tradicionalne klasifikacije spinalne mišićne atrofije u nekoliko tipova.[4]
Simptomi variraju u zavisnosti od tipa SMA, stadija bolesti kao i pojedinačnih faktora. Dolje navedeni znakovi i simptomi najčešći su kod teškog SMA tipa 0/I:[9]
Spinalna mišićna atrofija je uzrokovana genskom mutacijom u gen u SMN1.[10]
Ljudski hromosom 5 sadrži dva skoro identična gena na lokusu 5q13: telomerna kopija SMN1 i centromerna kopija SMN2. Kod zdravih osoba, gen SMN1 kodira protein opstanka motornih neurona (SMN) koji, kako mu ime kaže, igra ključnu ulogu u preživljavanju motornih neurona. SMN2 gen, s druge strane – zbog varijacije u jednom nukleotidu (840.C→T) – prolazi kroz alternativnu preradu na spoju introna 6 do egzona 8, sa samo 10-20% SMN2 transkripata koji kodiraju potpuno funkcionalan protrin preživljavanja motornog neurona pr (SMN-fl) i 80-90% transkripata što rezultira skraćenim proteinskim varijantama transkripta (SMNΔ7) koje se brzo razgrađuju u ćeliji.[11]
Kod osoba zahvaćenih SMA, gen SMN1 je mutiran na takav način da nije u stanju da ispravno kodira SMN protein – bilo zbog delecije[12] na egzonu 7[13] ili drge tačkaste mutacije (često rezultira funkcionalnom konverzijom sekvence SMN1 u SMN2). Skoro svi ljudi, međutim, imaju barem jednu funkcionalnu kopiju gena SMN2 (od kojih većina ima 2–4) koji još uvijek kodira 10-20% uobičajenog nivoa SMN proteina, omogućavajući nekim neuronima da prežive. Dugoročno, međutim, smanjena dostupnost SMN proteina rezultira postepenom smrću ćelija motornih neurona u prednjem rogu kičmene moždine i mozgu. Skeletni mišići, koji svi zavise od ovih motornih neurona za nervni unos, sada imaju smanjenu inervaciju (također zvanu denervacija) i stoga imaju smanjen ulaz iz centralnog nervnog sistema (CNS). Smanjen prijenos impulsa kroz motorne neurone dovodi do smanjene kontraktilne aktivnosti denerviranog mišića. Posljedično, denervirani mišići prolaze kroz progresivnu atrofiju.
Obično su prvi zahvaćeni mišići donjih ekstremiteta, zatim mišići gornjih ekstremiteta, kičme i vrata i, u težim slučajevima, plućni i žvačni mišići. Proksimalni mišići su uvijek zahvaćeni ranije i u većoj mjeri nego distalni]].
Ozbiljnost simptoma SMA je u velikoj mjeri povezana s tim koliko dobro preostali SMN2 geni mogu nadoknaditi gubitak funkcije SMN1. Ovo dijelom ovisi o broju kopija gena SMN2 na hromosomu. Dok zdrave osobe obično imaju dvije kopije gena SMN2, a oni sa SMA mogu imati bilo šta između jedne i pet (ili više) njih; što je veći broj kopija SMN2, to je blaža težina bolesti. Dakle, većina beba SMA tipa I ima jednu ili dvije kopije SMN2; osobe sa SMA II i III obično imaju najmanje tri "SMN2" kopije, a osobe sa SMA IV normalno imaju najmanje četiri. Međutim, korelacija između težine simptoma i broja kopija SMN2 nije apsolutna i čini se da postoje drugi faktori koji utiču na fenotip bolesti.[14]
Spinalna mišićna atrofija se nasljeđuje po autosomno recesivnom obrascu, što znači da se defektni gen nalazi na autosomu. Za nasljeđivanje poremećaja potrebne su dvije kopije defektnog gena – po jedna od svakog roditelja: roditelji mogu biti nositelji i nisu lično pogođeni. Čini se da se SMA pojavljuje "de novo" (tj. bez ikakvih nasljednih uzroka) u oko 2-4% slučajeva.
Spinalna mišićna atrofija pogađa osobe svih etničkih grupa, za razliku od drugih dobro poznatih autosomno recesivnih poremećaja, kao što su bolest srpastih ćelija i cistasta fibroza, koji imaju značajne razlike u stopi pojavljivanja među etničkim grupama. Ukupna prevalencija SMA, svih tipova i među svim etničkim grupama, je u rasponu od 1/10.000 osoba; frekvencija gena je oko 1:100, dakle otprilike 1/50 osoba je nositej.[15][16] Ne postoje poznate zdravstvene posljedice koje ima nositelj. Osoba može imati status nositelja samo ako joj je dijete zahvaćeno SMA ili ako ima neeksprimirani gen SMN1.
Pogođena braća i sestre obično imaju vrlo sličan oblik SMA. Međutim, pojave različitih tipova SMA među braćom i sestrama postoje – iako su rijetki, ovi slučajevi mogu biti uzrokovani dodatnim de novo delecijama gena SMN, koji ne uključuju NAIP gen, ili razlike u broju kopija SMN2.
5q SMA je pojedinačna bolest koja se manifestira u širokom rasponu težine, pogađajući uzraste od dojenčadi do odrasle osobe. Prije nego što je shvaćena genetika, smatralo se da su njene različite manifestacije različite bolesti – Werdnig-Hoffmannova bolest kada su mala djeca bila zahvaćena i Kugelberg-Welanderova bolest za slučajeve sa kasnim početkom.[17]
U 1990. uočeno je da ove odvojene bolesti čine spektar istog poremećaja. Spinalna mišićna atrofija je zatim klasifikovana u 3–5 kliničkih tipova, na osnovu dobi pojave simptoma ili maksimalne postignute motorne funkcije.[17] Do sada postoji konsenzus je da fenotip spinalne mišićne atrofije obuhvata kontinuum simptoma bez jasnog razgraničenja podtipova. Međutim, tradicionalna klasifikacija, i danas se koristi iu kliničkim istraživanjima i ponekad, kontroverzno, kao kriterij pristupa terapijama.
SMA se dijagnosticira pomoću genetičkog testiranja koje detektuje homozigotnu deleciju SMN1 gena u preko 95% slučajeva,[9] i mutaciju SMN1 u preostalih pacijenata. Genetičko testiranje se obično izvodi pomoću uzorka krvi, a MLPA je jedna od češće korišćenih tehnika genetičkog testiranja, jer također omogućava utvrđivanje broja „SMN2“ kopija gena, koji ima klinički značaj.[9]
Simptomski, SMA može se sa sigurnošću dijagnosticirati samo kod djece sa akutnom formom koja se manifestuje progresivnom bolešću sa paradoksalnim disanjem, bilateralnim niskim mišićnim tonusom i izostankom tetivnih refleksa.
Lečenje SMA varira u zavisnosti od težine i tipa. U najtežim oblicima (tipovi 0/1), pogođeni imaju najveću mišićnu slabost koja zahtijeva hitnu intervenciju. Dok je najlakši oblik (tip 4/ početak kod odraslih), pogođeni možda neće trebati određene aspekte njege tek kasnije (decenijama) u životu. Dok se tipovi SMA i za svaki tip mogu razlikovati, stoga se specifični aspekti njege mogu razlikovati.
Ta liječenje spinalne mišićne atrofije koristi se Nusinersen (na tržištu kao Spinraza).[18] To je antisensni nukleotid koji modifikuje altenativnu preradu proizvoda gena SMN2.[18] Daje se direktno u centralni nervni sistem pomoću intratekne injekcije.[18][19] Nusinersen produžava preživljavanje i poboljšava motornu funkciju kod dojenčadi sa SMA.[20][21] Za upotrebu u SAD-u, odobren je 2016., a u EU 2017. godine.[22][23][24]
Onasemnogene abeparvovec (na tržištu kao Zolgensma) je genska terapija, tretman koji koristi samokomplementarni adeno-povezani virus tipa 9 (scAAV-9), kao vektor za isporuku transgena SMN1.[25][26] Terapija je prvi put odobrena u SAD u maju 2019. kao intravenska formulacija za djecu mlađu od 24 mjeseca.[27][28] Uslijedilo je odobrenje u Evropskoj Uniji, Japanu i drugim zemljama, iako često s različitim obimima odobrenja.[29][30]
Risdiplam (na tržištu kao Evrysdi) je lijek koji se uzima na usta u tečnom obliku.[31][32] To je izvedenica piridazina koja povećava količinu proteina za preživljavanje neurona koji su produkt kodiranja iz gena SMN2 putem alternativne prerade splajsing obrasca.[33][34] Risdiplam je prvi put odobren za medicinsku upotrebu u Sjedinjenim Državama u augustu 2020[31] i od tada je odobren u preko 30 zemalja.
U nedostatku farmakološkog tretmana, ljudi sa SMA imaju tendenciju da im se stanje pogoršava tokom vremena. Nedavno je povećano preživljavanje kod pacijenata sa teškim SMA sa agresivnom i proaktivnom respiratornom i nutritivnom podrškom..[35]
Ako se ne liječi, većina djece s dijagnozom SMA tipa 0 i 1 ne navrši 4 godine, a ponovljeni respiratorni problemi su primarni uzrok smrti.[36] Uz odgovarajuću njegu, blaži slučajevi SMA tipa I (koji čine oko 10% svih slučajeva SMA1) žive i u odrasloj dobi.[37] Dugotrajno preživljavanje kod SMA tipa I nije dovoljno dokazano; međutim, od 2007. godine čini se da je napredak u respiratornoj podršci smanjio smrtnost.[38]
Kod neliječenog SMA tipa II, tok bolesti je sporiji u napredovanju i očekivano trajanje života je kraće od zdrave populacije. Smrt prije 20. godine je česta, iako mnogi ljudi sa SMA dožive da postanu roditelji i bake i djedovi. SMA tip III ima normalan ili skoro normalan životni vijek ako se poštuju standardi njege. Tip IV, SMA s početkom u odrasloj dobi obično znači samo oštećenje mobilnosti i ne utiče na očekivani životni vijek.
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.