From Wikipedia, the free encyclopedia
Friedreichova ataksija (FRDA ili FA) je autosomno-recesivna genetička bolest koja uzrokuje poteškoće pri hodanju, gubitak čula dodira u rukama i nogama i oštećuje govor koji se vremenom pogoršava. Simptomi obično počinju između 5 i 20 godina života. Mnogi razviju hipertrofnu kardiomiopatiju i trebaju pomoć za kretanje kao što su štap, hodalica ili invalidska kolica u tinejdžerskim godinama. Kako bolest napreduje, neki oboljeli gube i vid i sluh. Ostale komplikacije mogu uključivati skoliozu i dijabetes melitus.
Stanje je uzrokovano mutacijama u genu "FXN" na hromosomu 9, koji stvara protein koji se zove frataksin. U FRDA, ćelije proizvode manje frataksina. Degeneracija nervnog tkiva u kičmenoj moždini uzrokuje ataksiju; posebno su pogođeni senzorni neuroni neophodni za usmjeravanje pokreta mišića ruku i nogu putem veza sa cerebelumom. Kičmena moždina postaje tanja, a nervne ćelije gube nešto mijelinskog omotača. U Sjedinjenim Državama, FRDA pogađa jednog od 50.000 ljudi i najčešća je nasljedna ataksija. Stope su najviše kod ljudi zapadnoevropskog porijekla. Stanje je nazvano po njemačkom ljekaru Nikolaus uFriedreichu, koji ga je prvi opisao 1860-ih.
Simptomi obično počinju između 5. i 15. godine, ali kod FRDA sa kasnim početkom, mogu se javiti nakon 25 godina.[1] Simptomi su široki, ali stalno uključuju ataksiju hoda i udova, dizartriju i gubitak reflexa donjih ekstremiteta.[1]
Postoji određena varijabilnost u učestalosti simptoma, početku i progresiji. Sve osobe sa FRDA razviju neurološke simptome, uključujući dizartriju i gubitak refleksa donjih ekstremiteta, a više od 90% ima ataksiju.[1] Srčani problemi su vrlo česti kod ranih početak FRDA .[1] Većina pogođenih ima srčane probleme kao što su uvećanje srca, simetrična hipertrofija, šumovi u srcu, fibrilacija atrija , tahikardija, hipertrofna kardiomiopatija i defekti provodljivosti. Skolioza je prisutna u oko 60%. Oko 7% ljudi s FRDA također ima dijabetes, koji ima negativan uticaj na osobe s FA, posebno one koji pokazuju simptome u mladosti.[2][3]
Ljudi koji dugo žive sa FRDA mogu razviti druge komplikacije. Njih 36,8% ima smanjenu oštrinu vida, što može biti progresivno i može dovesti do funkcionalnog sljepila.[3] Gubitak sluha je prisutan u oko 10,9% slučajeva.[3] Neki pacijenti navode simptomi bešike i creva.[4] Uznapredovali stadiji bolesti povezani su sa suprakomorskom tahiaritmijom, najčešće pretkomorskom fibrilacijom.[1]
Ostali simptomi kasnijeg stadija mogu uključivati cerebelumske efekte, kao što su nistagmus, brzi strabizamski pokreti očiju, dismetrija i gubitak koordinacije (trunkusne ataksije i gazeći hod).[1] Simptomi mogu uključivati dorzalni stub kao što je gubitak osjećaj vibracija i proprioceptivni osjećaj.[1]
Progresivni gubitak koordinacije i mišićne snage dovodi do stalnog korištenja invalidskih kolica. Većini mladih ljudi s dijagnozom FRDA potrebna su pomagala za kretanje kao što su štap, hodalica ili invalidska kolica do ranih 20-ih godina.[5] Bolest je progresivna, sa sve jačim teturanjem ili posrtanjem hoda i čestim padovima. Do treće decenije, pogođeni ljudi gube sposobnost da stoje ili hodaju bez pomoći i potrebna su im invalidska kolica za kretanje.[6]
Neurološki simptomi kao što su skolioza, pes cavus, kardiomiopatija i dijabetes su češći među ranim slučajevima.[1]
FRDA je autosomno-recesivni poremećaj na koji utječe gen (FXN) na hromosomu 9, koji kodira važan protein zvani frataksin.[7]
U 96% slučajeva, mutantni gen FXN ima 90–1300 GAA (trinukleotidna ponavljajuća ekspanzija) u intronu 1 oba alela.[8] Ova ekspanzija uzrokuje epigenetiočke promjene i formiranje heterohromatin a u blizini ponavljanja.[7] Dužina kraćeg GAA ponavljanja je u korelaciji sa godinama početka i težinom bolesti.[9] Formiranje heterohromatina dovodi do smanjene transkripcije gena i niskog nivoa frataksina.[10] Osobe sa FDRA mogu imati 5-35% proteina frataksina u poređenju sa zdravim osobama. Heterozigotni nositelji mutantnog FXN gena imaju 50% niži nivo frataksina, ali ovo smanjenje nije dovoljno da izazove simptome.[11]
U oko 4% slučajeva, bolest je uzrokovana misens ili intronskom tačkastom mutacijom, sa ekspanzijom u jedan alel i tačkasta mutacija u drugom.[12] misens tačkasta mutacija može imati blaže simptome.[12] Ovisno o tačkastoj mutaciji, ćelije ne mogu proizvoditi frataksin, a proizvode nefunkcionalni frataksin ili frataksin koji nije pravilno lokaliziran u mitohondrijama.[13][14]
FRDA utiče na nervni sistem, srce, pankreas i druge sisteme.[15][16]
Degeneracija nervnog tkiva kičmene moždine uzrokuje ataksiju.[15] Osobito su pogođeni senzorni neuronI, neophodni za usmjeravanje pokreta mišića ruku i nogu putem veze sa malim mozgom.[15] Bolest prvenstveno pogađa kičmenu moždinu i periferne nerve.
Kičmena moždina postaje tanja i nervne ćelije gube nešto mijelinskog omotača.[15]Prečnik kičmene moždine je manji od prečnika neoštećenih osoba, uglavnom zbog manjih ganglija dorzalnog korijena.[16] Motorni neuroni kičmene moždine zahvaćeni su u manjoj mjeri nego senzorni.[15] U perifernim nervima dolazi do gubitka velikih mijeliniziranih senzornih vlakana. [15]
FRDA utiče i na strukture u mozgu, posebno na zupčasto jezgro malog mozga.[16] Srce često razvije fibrozu, a tokom vremena razvija hipertrofiju i dilataciju lijeve komore.[16]
Tačna uloga frataksina ostaje nejasna.[17] Frataksin pomaže sintezu spoja protein gvožđe-sumpor u lancu transporta elektrona da bi se stvorio adenozin-trifosfat, energetska molekula, neophodna za obavljanje metaboličkih funkcija u ćelijama. Takođe reguliše prijenos gvožđa u mitohondrijama, obezbeđujući odgovarajuću količinu reaktivnih vrsta kisika (ROS) za održavanje normalnih procesa.[18] Jedana od posljedica nedostatka frataksina je preopterećenje mitohondraja gvožđem, koje oštećuje mnoge proteine zbog efekata na ćelijski metabolizam.[19]
Bez frataksina, proizvodnja energije u mitohondrijama opada, a višak gvožđa stvara dodatni ROS, što dovodi do daljeg oštećenja ćelija.[18] Niski nivoi frataksina dovode do nedovoljne biosinteze klastera gvožđe-sumpor, koji su potrebni za mitohondrijski transport elektrona i sklapanje funkcionalne akonitaze i dismetabolizma gvožđa cijele ćelije.[19]
Poteškoće u ravnoteži, gubitak propriocepcije, odsustvo refleksa i znaci drugih neuroloških problema uobičajeni su znaci fizičkog pregleda.[6][20] Dijagnostički testovi se rade kako bi se potvrdili nalazi fizičkog pregleda, kao što su elektromiogram, studije nervnog provođenja, elektrokardiogram, ehokardiogram, test krvi za povišene razine glukoze i vitamina E i skeniranja kao što je rendgenski snimci za skoliozu.[21] MRI i CT-snimci mozga i kičmene moždine obavljaju se za isklučivanje ostalih neuroloških stanja.[22] Konačno, provodi se genetički test za potvrdu.[22]
Druge dijagnoze mogu uključivati Charcot-Marie-Toothova bolest tipovi 1 i 2, ataksiju sa nedostatkom vitamina E, ataksijsko-okulomotorna apraksija 1 i 2, i druge ataksije sa ranim početkom.[23]
Fizioterapeuti igraju ključnu ulogu u edukaciji o pravilnom držanju, upotrebi mišića i identifikaciji i izbjegavanju karakteristika koje pogoršavaju spastičnost kao što su uska odjeća, loše prilagođena invalidska kolica, bol i infekcija.[24]
Fizioterapija obično uključuje intenzivnu motornu koordinaciju, ravnotežu i stabilizacijski trening, kako bi se sačuvali dobici.[25] Vježbe jačanja niskog intenziteta uključene su kako bi se održala funkcionalna upotreba gornjih i donjih ekstremiteta.[25] Vježbe istezanja i opuštanja mišića mogu se prepisati, kako bi se lakše upravljalo spazmima i spriječile deformacije.[25] Ostali ciljevi fizioterapije uključuju povećanje neovisnosti o prijenosu i kretanju, jačanje mišića, povećanu fizičku otpornost, strategiju "sigurnog pada", učenje korištenja pomagala za kretanje, učenje kako smanjiti potrošnju tjelesne energije i razvijanje specifičnih obrazaca disanja.[25] Govorna terapija može poboljšati kvalitet glasa.[26]
Bolest se različito razvija kod različitih ljudi. Općenito, oni kojima je dijagnosticirana u mlađoj dobi ili sa dužim GAA tripletnim ekspanzijama obično imaju teže simptome.[5]
Kongestivno zatajenje srca i abnormalni srčani ritmovi su vodeći uzroci smrti,[27] ali ljudi sa manje simptoma mogu doživjeti 60-te ili više.[22]
FRDA utiče na indoevropsku populaciju. Rijetka je kod istočnih Azijata, subsaharskih Afrikanaca i autohtonih Amerikanaca. FRDA je najrasprostranjenija nasljedna ataksija, koja pogađa otprilike 1 od 40.000 ljudi evropskog porijekla.[15] Muškarci i žene su podjednako pogođeni. Procijenjena prevalencija nosioca je 1/100.[5] Studija Evropljana iz 1990-1996. izračunala je da je stopa incidencije 2,8/100.000.[28] The prevalence rate of FRDA in Japan is 1:1,000,000.[29]
FRDA prati isti obrazac kao haplogrupa R1b. Haplogrupa R1b je najčešća očeva loza u zapadnoj Evropi. FRDA i haplogrupa R1b su češći u sjevernoj Španiji, Irskoj i Francuskoj, rijetka u Rusiji i Skandinaviji, a prati gradijent kroz centralnu i istočnu Evropu. Populacija koja je nosila bolest prošla je kroz genetičko usko grlo u Franko-Kantabrijskoj regiji tokom posljednjeg ledenog doba.[30]
Stanje je nazvano po njemačkom patologu i neurologu Nikolausu Friedreichu iz 1860-ih]].[31] Friedreich izvjestio je o ovoj bolesti 1863. na University of Heidelberg.[32][33][34] Dalja opažanja obravio je u radu iz 1876.[35]
Frantz Fanon napisao je svoju medicinsku tezu o FRDA, 1951. godine.[36]
Kanadska studija iz 1984. pratila je 40 slučajeva do jednog zajedničkog para predaka koji je stigao u Novu Francusku 1634.[37]
FRDA je prvi put bila povezana s GAA ponavljkajućom ekspanzijom na hromosomu 9 u 1996.[38]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.