مثبطات الثرومبين المباشرة

مثبطات الثرومبين المباشرة هي فئة من الأدوية التي تكون بمثابة مضادات التخثر (تأخير تخثر الدم) عن طريق التثبيط المباشر لإنزيم الثرومبين (عامل II). بعضها يتم استخدامه في الإستخدامات السريرية، في حين أن البعض الآخر يخضع للتطوير السريري. ويتوقع أن العديد من هذه الأدوية من هذه الفئة سوف تحل محل الهيبارين (ومشتقاتها) والوارفارين في مختلف السيناريوهات السريرية .

الأنواع

هي ثلاثة أنواع، حيث أنها تعتمد على تفاعلها مع جزيء الثرومبين. النوع الأول :ثنائي التكافؤ يتكون من (هيرودين والنظير) حيث يرتبط كل من الجزيئين إلى الموقع النشط وإلى موقع آخر يتحكم بالموقع النشط عن بعد إما عن طريق إنزيم أو غيرها من البروتينات، في حين أن أحادي التكافؤ يرتبط فقط إلى الموقع النشط ^[1].النوع الثالث بدأ يكتسب أهمية في الأونة الأخيرة وهي مثبطات التفارغي .

ثنائي التكافؤ

تم اكتشاف الهيرودين ومشتقاتها أصلا في Hirudo medicinalis

• هيرودين
• Bivalirud (تثبيط عابر - هو المشتق من قبل الثرومبين)
• Lepirudin
• Desirudin

أحادي التكافؤ

يشمل:

• Argatroban
• Melagatran (الشكل الغير فعال ل ximelagatran)
• Dabigatran

مثبطات التفارغي

الثرومبين يدل على مستوى عال من التنظيم التفارغي.^[2] وينظم التفارغ في الثرومبين من قبل الايكسوسايت 1 و2 وهو موقع آخر يتحكم بالموقع النشط عن بعد إما عن طريق إنزيم أو غيرها من البروتينات وأيضاً موقع ارتباط الصوديوم. وقد أظهرت مراجعة براءات الاختراع مؤخرا أن هناك توافق عام في الآراء بين الباحثين وهو أن مثبطات التفارغي قد توفر تخثر أكثر من regulatable anticoagulant.^[3] بعض من مثبطات التفارغي اكتشفت انها تشمل أبتامرات الحمض النووي ^[3] benzofuran dimers,^[4]، بنزوفيوران دايمر,^[5] بنزوفيوران ترايمر,^[6] وكذلك يغنينس البوليمرية. تم اكتشافه جديداً حيث أظهرآلية مزدوجة تتمثل في العمل من أجل مكافحة تجلط الدم. يظهر هذا SbO4L))تثبيط تفارغي من الثرومبين لالفيبرينوجين، مع توفير تثبيط تنافسي لتفاعل الثرومبين مع بروتين السكري Ibα (GPIbα) في الصفائح الدموية، وبالتالي منع الثرومبين وذلك بسبب تراكم الصفائح الدموية.^[7] ولكن، على الرغم من الاهتمام المتزايد والتقدم في التفارغ، لا يوجد أي من التفارغ في منع الثرومبين قد وصل إلى مرحلة التجارب السريرية.

الاستخدامات

ثنائي التكافؤ يستخدم بشكل محدود في ظروف معينة، بحيث يشير وجود الهيبارين إلى متلازمة الشريان التاجي الحادة ("الذبحة الصدرية غير المستقرة")، ولكن لا يمكن استخدامها. رغم انها تعطى عن طريق الحقن (عن طريق الوريد، الحقن العضلي أو تحت الجلد)، فهي أقل ملاءمة للعلاج على المدى الطويل.^[1]

يستخدم Argatroban (فضلا عن hirudins) حيث يحفز الهيبارين إنتاج عدد قليل من الصفائح الدموية، ومن المضاعفات النادرة والخطيرة نسبيا من العلاج في الهيبارين بحيث تتطلب استخادم موانع تخثر الدم (ازدياد مخاطر تخثر الشراين والأوردة) ولكن ليس مع العوامل المشهورة من الهيبارين.^[1]

وأظهرت Ximelagatran فعالية جيدة مقارنة مع الوارفارين في العديد من التجارب في الوقاية والعلاج من الجلطة وكما thromboprophylaxis في الرجفان الأذيني.^[1] وقد توقفت التنمية من قبل الشركة المصنعة استرا زينيكا، بسبب تقارير تدل على وجود خلل في انزيم الكبد مما يؤدي إلى الفشل الكبدي.^[8] وقد أشارت الدراسات الحديثة إلى أن الدابغتران هو أكثر فعالية كعلاج (وقائي للثرومبين) من السكتة الدماغية في تحديد الرجفان الأذيني من الكومادين.

المتابعة

لا يوجد دواء متاح على نطاق واسع من مثبطات الثرومبين المباشرة، بالمقارنة مع الوارفارين (INR) والهيبارين (APTT).ويستخدم الوقت اللازم لتخثرالدم، وإن لم يكن في الاستخدام السريري العام كالخيار الأنسب لعملية المتابعة والتأكد من استقرار حالة المريض.^[1]

المراجع

1. Di Nisio M, Middeldorp S, Büller H (2005). "Direct thrombin inhibitors". N Engl J Med. ج. 353 ع. 10: 1028–40. DOI:10.1056/NEJMra044440. PMID:16148288.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين (link)
2. Lechtenberg، BC؛ Freund, SM؛ Huntington, JA (سبتمبر 2012). "An ensemble view of thrombin allostery". Biological chemistry. ج. 393 ع. 9: 889–98. DOI:10.1515/hsz-2012-0178. PMID:22944689.
3. Mehta، AY؛ Jin, Y؛ Desai, UR (يناير 2014). "An update on recent patents on thrombin inhibitors (2010 - 2013)". Expert opinion on therapeutic patents. ج. 24 ع. 1: 47–67. DOI:10.1517/13543776.2014.845169. PMID:24099091.
4. Sidhu، Preetpal Singh؛ Liang، Aiye؛ Mehta، Akul Y.؛ Abdel Aziz، May H.؛ Zhou، Qibing؛ Desai، Umesh R. (2011). "Rational Design of Potent, Small, Synthetic Allosteric Inhibitors of Thrombin". Journal of Medicinal Chemistry. ج. 54 ع. 15: 5522–5531. DOI:10.1021/jm2005767. ISSN:0022-2623.
5. Sidhu، Preetpal Singh؛ Abdel Aziz، May H.؛ Sarkar، Aurijit؛ Mehta، Akul Y.؛ Zhou، Qibing؛ Desai، Umesh R. (2013). "Designing Allosteric Regulators of Thrombin. Exosite 2 Features Multiple Subsites That Can Be Targeted by Sulfated Small Molecules for Inducing Inhibition". Journal of Medicinal Chemistry. ج. 56 ع. 12: 5059–5070. DOI:10.1021/jm400369q. ISSN:0022-2623.
6. Henry، BL؛ Monien, BH؛ Bock, PE؛ Desai, UR (2 نوفمبر 2007). "A novel allosteric pathway of thrombin inhibition: Exosite II mediated potent inhibition of thrombin by chemo-enzymatic, sulfated dehydropolymers of 4-hydroxycinnamic acids". The Journal of Biological Chemistry. ج. 282 ع. 44: 31891–9. DOI:10.1074/jbc.M704257200. PMC:2643123. PMID:17804413.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة الاستشهاد: دوي مجاني غير معلم (link)
7. Mehta، AY؛ Thakkar، JN؛ Mohammed، BM؛ Martin، EJ؛ Brophy، DF؛ Kishimoto، T؛ Desai، UR (10 أبريل 2014). "Targeting the GPIbα binding site of thrombin to simultaneously induce dual anticoagulant and antiplatelet effects". Journal of Medical Chemistry. ج. 57 ع. 7: 3030–9. DOI:10.1021/jm4020026. PMID:24635452.
8. "AstraZeneca Decides to Withdraw Exanta" (Press release). AstraZeneca. 14 فبراير 2006. مؤرشف من الأصل في 2008-10-23. اطلع عليه بتاريخ 2006-05-08.

• بوابة صيدلة
• بوابة طب
• بوابة الكيمياء